如何治療慢性大便失禁？

背景：有限的數據已經公佈了關於骶神經刺激或骶神經調節對嚴重大便失禁治療的長期效果。
　　目的：目的是通過對過去5年的資料進行分析，結合精確地工具和數據採集進行骶神經刺激的結果，用以評估治療的長期療效。
　　設計：大便失禁的患者入組一個多中心的、前瞻性的研究，在設備植入之後，隨訪3、6和12個月，之後一年一次。被選擇患者是經保守治療失敗的，或者沒有嘗試更多的保守治療的慢性大便失禁患者
　　干預/措施：在一個14天的實驗刺激週期中給予標準的骶神經刺激療法後，大於等於基線50％的患者每週大便失禁發作得到了改善。
　　主要觀察指標：通過對患者的為期14天的排便日記、大便失禁生活質量和大便失禁嚴重程度所進行的調查問卷，治療成功的定義為患者在每週大便失禁發作時，症狀善 ≥ 50％。在所收集的所有不良事件中。
　　結果：總共有120名患者（110名女性，平均年齡60.5歲）進行植入。 這些患者中有76人（63％）的隨訪至少5年（最大值，超過8年），並依據此進行報告。 在五年中，患者每週大便失禁發作從平均基線的9.1下降到1.7，其中 89％（N = 64/72）的患者便失禁症狀改善≥50％（P <0.0001< span="">），有36％（26/72）的患者便失禁症狀完全緩解。 五年中所有的4級基線水平，便失禁的生活質量評分顯著的改善（N = 70，P <0.0001< span="">）， 76名患者中有27人（35.5％）需要設備維修、更換或者拆除植入芯片。
　　結論： 在骶神經電刺激裝置植入並維護5年後，大便失禁患者的治療效果和生活質量得到了改善和提高，骶神經刺激設備的維修、更換或拆除率是可以接受的。但今後的努力應著眼於對設備的改善。
　　大便失禁（FI）是一個令人煩惱的難題，8％-18％的成年人群正在受到本病的影響。1-3最常見的致病因素是繼發於產科創傷所引起的前括約肌缺損。傳統上括約肌損傷的修補方法為括約肌重疊修補術，
　　然而長期療效比較差，已經報告的一些文章提示醫護工作者需要尋求其他療法來達到長期的治療效果。
　　骶神經刺激（SNS），也被稱為骶神經調節， Matzel等人於1995年在 柳葉刀雜誌 8 首先報道了治療大便失禁的方法。其對控便功能的顯著改善方法為世界各地所廣泛使用。在過去的15年裡，美國其它機構已經報道了令人印象深刻的安全和有效的治療結果，另外骶神經刺激與其它治療方法相比較的優點在於，芯片植入包含了兩個階段的過程，在第1個階段裝置的被確定有效後，才會進行第2階段的長期裝置植入治療。
　　即使1995年就已報道通應用骶神經刺激方法治療大便失禁獲得了成功，但是在很長時間裡卻很少有文章見刊，因為很多都缺乏嚴格的隨訪和有效的研究手段。本研究的目的就是通過精確手段進行骶神經刺激並收集資料，以對大便失禁的治療長期療效進行評估。
　　研究設計和目標
　　從2002年到2012年開始的這項前瞻性、非隨機的研究，有美國食品和藥品監督管理局（FDA）監管和指導，該研究在美國的有14個研究中心，在加拿大和澳大利亞各有1個研究中心，研究病人為慢性便秘的患者經保守治療失敗的，沒有嘗試更多保守治療的或者沒有接受InterStim公司的骶神經刺激療法（FDA批准的2011年3月，美敦力公司，明尼阿波利斯，明尼蘇達）治療過的患者。並且實驗開始後遵照預訂週期來評估骶神經刺激治療的療效和安全性，以前發表的文章為本研究操作方法提供了更多的細節幫助。該研究方案已經被FDA和由多體系組成的機構審查委員會所批准，當前的實驗項目涵蓋了120例患者接受骶神經刺激治療。除了對患者進行長期的刺激治療外，還要接受至少五年的骶神經刺激裝置植入，收據的數據截止時間為這篇文章發表時。（2012年2月22日）
　　研究中的患者
　　骶神經刺激治療的入選者需要對前面所描述的納入和排除病例的標準知情且同意，方可進入實驗組。所有病人均是飽受慢性便失禁困擾的患者，其定義為每週大便失禁的發作次數大於2次，持續長達6個月以上的（陰道分娩1年以後），且經保守治療失敗或者沒有嘗試更多的內科保守治療的患者，同時年齡要大於18歲以上的，沒有規定年紀的上限。
　　基線的評估和後續訪問
　　基線評估 11,12 是指對已經入組且檢查合格的患者進行一個階段的骶神經刺激裝置的植入，然後通過一個為期10到14天的經皮膚亞慢性刺激，以觀察其治療的效果。患者如果在慢性治療裝置植入後大便失禁症狀改善≥50％，所有 接受植入後的患者分別隨訪1個月，3個月，6個月，之後每年一次，直到從該研究中退出。治療成功的定義是每週排便失禁發作的改善≥50％。
　　排便記錄
　　排便記錄在排便失禁基線水平確定並在規定的10-14天的隨訪以評估治療效果（第一個月隨訪除外）後完成，記錄中包含了5個關於排便方面的問題：大便失禁總次數、排便緊迫性、推遲排便的能力、睡眠時出現的便失禁次數、以及糞便的性狀。糞便的性狀依照布里斯托大便分類法進行驗證分級。當患者的糞便呈水樣樣稀便（布里斯托爾7級）或者糊狀大便（布里斯托爾6級）時，需要被排除在基準線之外。
　　大便失禁的生活質量（評分）
　　患者生活質量是基於每次隨訪時（第1個月隨訪時除外）通過大便失禁生活質量評分調查問卷來進行評估，如前所述。10
　　大便失禁的嚴重性指標
　　此外，患者的個人感覺和醫師依據大便失禁嚴重指數進行的的嚴格症狀評分。患者也被要求對他們自己的排便健康情況進行一個0-10分的評分，0分可能為最壞的狀態，10分為最好的狀態。並且要說明自己是否使用，保護墊片、內褲襯墊或者其他防護內衣。
　　不良事件的收集包括在骶神經興奮試驗時、裝置植入，定期或者不定期的隨訪，或試驗期間進行了其他的外科手術等發生的不良事件， 他們將被記錄在標準化的不良事件病例報告表中，並納入分析。 一個獨立的不良事件委員會將會嚴肅的認真的負責裁定諸如設備、治療、或植入程序等每個不良事件的嚴重性和相互關聯性。
　　結果    患者
　　共有285例慢性大便失禁患者在16箇中心進行入組評估，其中152人被排除，主要是因為他們不符合前面所述的慢性大便失禁的研究標準。133名 患者接受急性刺激試驗，骶神經刺激階段有120人的大便失禁發作改善≥50％，併成功的植入了裝置。外科手術、基本的人統計學、大便失禁的定義以及併發症等以前曾有過報道。
　　120例患者中有76例接受了裝置長期植入，並完成了植入後至少五年的隨訪，也是本次報告的重點。該研究76例患者中的74人至少完成了5年的隨訪工作，其中一些患者還完成了6年、7年甚至8年的植入後隨訪工作。
　　44例患者在達到其5年訪問時限前退出了研究。 28例患者（63.6％）在最後一次隨訪時，達到了每週大便失禁發作的改善至少提高50％的水平（表1）。44例因為一些原因退出研究的患者包括當地的主要調查員因晚期疾病不能進一步隨訪的，以及與設備/治療 相關的不良事件（AE）（N = 8），缺乏治療效果的（N = 7），死亡的（N = 5），其他方面的原因退出的患者（N = 10）。
　　治療的長期治療觀察
　　對大便失禁症狀的療效。 多數患者長期隨訪顯示骶神經刺激裝置植入後每次隨訪的系統表現，在5年植入後，89％（64/72）的患者
　　相比每週大便失禁發作的基線水平，其症狀改善至少提高50％（P <0.0001，圖2）< span=""> 此外，36％（26/72）的患者在植入5年後已實現對大便失禁的完全控制。在五年中每週大便失禁發作的平均值從基線的9.1下降到了1.7，(p < 0.0001)，這種改善從過去五年的基線變化中被觀察到。然而，顯著性檢驗不能指導5年之後的隨訪工作。
　　一個5年治療效果的敏感度分析，用於分析已經丟失的48例大便失禁植入患者每週大便失禁發作的數據，基於這種方法，對20名患者使用基線觀察，對28名患者使用結轉過去的觀察，69％（83/120）的患者每週大便失禁發作基線至少達到50％的改善（P <0.0001< span="">）
　　遵照研究，對於患者相似的每週大便失禁天數的長期改善以及每週的急迫性大便失禁發作的觀察少持續了5年。在5年的隨訪中，有86％的患者（62/72）在每週的失禁發作天數上相對之前有50％的改善（P <0.0001< span="">），並且有79％（57/72）的患者在每週的急迫性大便失禁發作次數較之前至少改善了50％（P <0.0001< span="">），大部分接受了長期骶神經刺激治療的大便失禁患者症狀有了持續的改善。
　　患者完成了1至5年的大便失禁治療記錄（N = 70），分析其對治療的反應顯示，在第1年有62例（89％）的患者症狀改善≥50％
　　，並且70人中有62（89％）成功治療達到了5年，有8例患者在第1年沒有被納入治療成功的組中， 5例患者患者在第1年的時候治療沒有成功改善症狀，但繼續應用此方法進行治療，在隨後的5年隨訪中也成功改善了大便失禁症狀。
　　有57例患者在植入後的5年排便記錄隨訪中顯示每年治療均有效果，43例（75.4％）每次隨訪均達到治療成功，7例患者在5次隨訪中的第4次達到了治療成功，剩下的7例患者也在5次隨訪中的第3次（N = 3）、第2次（N = 2）或者第1次（N = 1）達到了成功。
　　對比基線特徵，5年中有64例患者改善≥50％，5年中15例患者改善小於50％（N = 8），或者那些缺乏療效而退出5年隨訪的（N = 7），表明在2方面的意義：在測試刺激的平均部分改善百分比（90％比 80％，p值= 0.0072）和患者刺激測試中完全改善的百分比（47％比 7％，p值= 0.0035，表2和表3），散點圖是用來探索骶神經刺激與長期有效性之間的關係，顯示了患者經過長期有效的骶神經刺激而獲得症狀的明顯改善。
　　對生活質量的影響，症狀的嚴重程度，腸道健康和護墊的使用
　　此前已有報道在患者在接受骶神經刺激治療後生活質量長期改善，從目前的分析結果表明，改良的大便失禁生活質量評分的內容標準，並且對入組的患者進行至少5年隨訪和維護，然後在研究中通過長期隨訪進行維護（圖4），大便失禁生活質量評分在患者植入裝置後，所有4項中相對於植入前均有統計學上的明顯改善（表4）。
　　FISI(大便失禁評分) （包括醫生評分和病人自我評分）在設備植入後也降低了，且評分降低至少在本研究5年的隨訪中是持續的（圖5）。在5年的隨訪裡，在病人的自我評分FISI從基線的37.95下降到28.33（P <0.0001< span="">）,同樣的，在5年隨訪中，醫生的評分也從 基線的38.58下降至29.26（P <0.0001< span="">）（表5）。
　　在植入後至少5年的隨訪研究中，患者的自測腸道健康評分
　　也在長期持續的改善（圖6），5年植入後，自測腸道健康評分（0-10級）從基線的3.55基線顯著改善至7.29（P <0.0001< span="">）。
　　在長期的隨訪中，相對於基線顯示患者使用護墊或者內褲襯墊以及其他內衣防護的措施也減少了，而在植入裝置之前，65％的患者在至少5年的隨訪研究報告中全天需要使用各類形式的內衣襯墊防護類措施（圖7）。而在植入後的5年裡，需要全天使用內衣保護措施的患者數值下降到37％。另外，已報告植入後有30％的患者在5年的隨訪裡不再需要使用內衣保護措施，而在植入裝置之前這個數值是3％。
　　討論
　　這項研究已證實SNS的5年的療效。 我們已經報告過第1年和3年的研究數據11,12。然而，這個是唯一的大部分病人植入裝置後至少隨訪了5年的研究。它也是一項大樣本的密切隨訪，用來研究患者FI和SNS用來治療失禁患者的療效。就大便失禁而言，目前還沒有“長期大便失禁”的準確定義。一些10年間報道的括約肌重疊修補術， 代表患者接受了更多即時的治療，但無術前術後精確數據的用對比 6,7,17，
　　另外，一少部分研究者已經報告了他們長期的大於5年的大便失禁治療結果，18,19，但是沒有長期的前瞻性研究和和一定數量患者的系統的隨訪，並且也沒有本研究嚴謹。
　　我們看一些特殊的（SNS）骶神經刺激治療的從長期結果公佈，altomare等[19]報道了60例患者中的52例的至少5年的前瞻性隨訪。
　　他們的結果顯示74％的病人便失禁發作有> 50％的改善，雖然多個交叉研究的成功定義不同，我的對比研究結果顯示有89％大便失禁患者發作較基線持續減低≥50％，有36％的病人大便失禁症狀是完全可控。George等[20]報道23例患者隨訪了的114個月（範圍96月-164個月），其中報道23個病人中的12人（48％）可以完全控制排便，
　　matzel等[18]於1995年在柳葉刀 雜誌最先報道使用SNS 治療大便失禁，從那時開始已經報道了長期治療的結果。他們記錄了12例患者中的9例患者持續接受SNS治療並隨訪了9.8年（範圍7-14年），matzel等報道在這9個患者中觀察每週大便失禁發作的中位數，相對於基線從9（範圍2-58）減少到0（範圍為0-29，P = 0.012），這個報道也與我們的數據相似，我們的數據是在5年中每週大便失禁發作的平均值相對於基線從9.1減少到1.7。因此，這些有限的小樣本患者量的SNS長期研究結果，與我們的研究結果也是相似的。
　　在5年中患者症狀改善≥50％的與改善<50< span="">％的或者因為缺乏療效退出研究的患者在基線人口統計學上沒有差異。然而，興奮試驗的效果需要一個有效的工具來評估患者對長期治療的反應。應發現更多的細節關聯，數據的表現，一般情況，患者能感受到的長期效果，在研究過程中的通過一系列調節測試刺激的定義（圖3）。
　　在5年植入後所觀察到的％89的成功率可能被高估了。因為一些患者在5年的研究中因為缺乏療效而退出了，且36％患者在他們退出5年的隨訪之前，最後一次的隨訪裡的症狀相對於基線改善小於50％。  然而，通過敏感性分析，估算病人無論是依靠基線或是最後隨訪為依據而退出研究的，顯示出更為保守，但仍有明顯的統計學意義，在5年的植入後成功率仍在69％。
　　一個有意思的現象是在目前的分析裡，有8例病人在第1年隨訪中每週大便失禁發作沒有達到≥50％改善，而在第5年的隨訪中卻達到了。進一步的研究也在尋找為甚麼8例病人中的5例在第1年沒有成功改善而在之後卻成功了。然而，它提示了我們一些患者在初期植入裝置效果不佳時，通過裝置持久的作用可以導致成功。另外5例患者在第1年評價成功的在第5年卻沒有達到成功的標準。這些患者也令人費解。 進一步調查仍沒有明確原因可以解釋這部分患者，有趣的是，他們仍然繼續接受這個治療，這可能意味著他們感覺有一些療效。同樣，George等人 20 報道在23例患者中有2例患者在48至60個月時因不明原因的失去療效，但這兩人卻沒有將植入的設備移除。需要進一步的研究來了解這2種反應模式，以便將來完善病人的研究結果。
　　當考慮大便失禁時，改善病人的“生活質量（QOL）應該是主要的關注點，而不只是改善一個絕對數字。雖然一些研究人員認為生活質量是很難完全用最終的數字（比如每週大便失禁發作的次數）來衡量，如FIQOL已經成為一個研究QOL.（生活質量）的可接受的方法。
　　以這個研究中一年裡FIQOL所有的4相指標均有改善，並且令人驚喜的是持續超過5年。許多早期的研究沒有包括生活質量評分（更不用說那些特殊的大便失禁評分），因為這方面的研究的重要性也許只是在過去十年間才開始變得明顯。altomare等19所使用的SF36評分，指出5年的植入後有39.8％的改善。
　　這項研究發現，總體而言，整組120例患者中，47例（39.2％）患者需要的修改設備參數，更換設備或拆除植入裝置。在至少5年的隨訪裡面，120例患者中有76（63.3％）的設備正常運作，並且仍然在研究中。在5年的研究組中，有20例（26.3％）修改設備參數，更換設備或拆粗植入器，而原因不包括電池損耗等。與我們長期的骶神刺激的經報告中顯示的結果基本相同， matzel等 18 研究小組報告隨訪了至少7年，顯示12例患者中的3例（25％）因設備位置移動引起疼痛或者神經系統疾病，9例患者設備持續有效（75％），8例患者的脈衝發生器需要更換電池，平均為7.4年。雖然電池損耗是一個預期的事件，但仍有26.3％的調試、更換設備或者拆除設備是在意料之外的發生率，這在在未來的研究中需要進一步研究。雖然這個比率好於其他SNS的研究，新技術應該集中於減少這樣事件發生的比例。
　　在我們的研究中，雖然有307個設備/治療 相關不良事件AES，但只有20個被認為是嚴重的事件。我們發現與其他已發表的研究做對比是困難的，因為其它研究沒有進行本研究的嚴格的不良事件的收集和統計工作。
　　本研究中有多個優點，包括其長期隨訪，患者的數量，數據的質量，並採用公認的工具，以客觀研究的患者治療前後的效果。這項研究的一個缺點是，對於控制裝置來說它不是一個隨機對照的研究。即使將來會增加數據的可信度，目前這個研究是FDA批准的，使用了嚴密的設計與嚴格的基線數據採集，並且經過了5年的規律隨訪。此外，理想的對照組應是裝置植入後無需激活，因為植入過程是2個階段，並且永久性植入只有在第1階段達到確切的效果是才會繼續。比較困難的是患者在第二階段設備植入後沒有激活設備，所以使對照組中的患者缺乏治療效果也是困難的。這項研究的另一個侷限性是有該設備沒有設備的預先設置方案。在隨訪期間患者能夠在他們需要的時候通過便攜式調節器調整刺激強度，未來的研究將需要精確地記錄調節參數信息 ，以及它如何導致電池耗盡。
　　這項前瞻性的關於SNS治療的長期耐久性研究表明，通過5年的植入後在治療效果和Q0L生活質量評分的改善，在這項研究中與其他SNS發表的研究相比，該設備調試率至少是相似的。雖然可以預期電池耗盡，進一步的研究有必要側重於減少設備的調試。SNS治療在目前大便失禁治療方法中的地位需要進一步研究，考慮到大便失禁和生活質量評分的持續改善程度，提議用SNS作為早期大便失禁的治療方法。