肝纖維化主要表現為肝組織內細胞外基質（ECM）的過度增生與異常沉積，常見於嗜肝病毒、酒精、藥物、血吸蟲、代謝異常以及自身免疫損傷等引起的大多數慢性肝病，是肝臟對慢性損傷的一種修復反應，可引起肝功能減退與門靜脈高壓，最終形成肝硬化或肝癌。因此，有效治療肝纖維化對於改善慢性肝病預後，降低病死率至關重要。
一、對於慢性肝炎肝纖維化，病因治療是必須的，抗肝纖維化治療也是必要的
炎症與纖維化是各種慢性肝病的二大重要病理特徵，目前已經明確肝纖維化與早期肝硬化是可逆的。如Chang等採用ETV治療慢乙肝7年，入組293例，完成前後2次有效肝活檢57例，結果肝組織炎症改善96％，肝纖維化改善率88％。Marcellin等採用替諾福韋治療慢乙肝5年的資料表明，入組585例患者中489例完成240周治療，348例患者完成治療前後2次肝活檢，176例（51％）肝纖維化減輕或逆轉（Ishak評分）；其中96例入組時即為肝硬化（Ishak評分5以上）的患者中有71（74％）例獲得肝纖維化逆轉。以上研究表明有效抑制乙肝病毒複製可減輕或逆轉肝纖維化。
但是，以上研究尚存在一些問題：（1）入組時以肝纖維化為觀察對象的研究多、以肝硬化為對象者較少。（2）缺乏平行對照。（3）評價指標單一，缺少臨床結局指標，如肝功能失代償期的發生率。（4）入組時病例較多，但第二次肝活檢的病例數較少，那些沒有完成療程的患者實際病理情況如何，尚不得而知。此外，儘管抗HBV或抗HCV治療後病毒學應答良好，部分患者肝組織內依然存在炎症和纖維化，並可繼續激活肝星狀細胞（HSCs），促進纖維化的進一步發展。而抗病毒治療無效的患者，更可能發生肝纖維化。在臨床實際中，我們也越來越多的發現，雖然患者應用抗病毒藥物後出現良好的病毒學與生化學應答，但最終依然出現肝纖維化或肝硬化。因此，慢性病毒性肝炎出現“關口後移”現象，即慢性活動性肝炎減少，而肝硬化患者卻在增多。其原因在於患者體內HBV並非被清除而是被抑制，肝組織中依然有HBVDNA與cccDNA存在。或即使HCV被清除，也存在機體免疫、HSCs自活化、肝組織微環境改變等諸多複雜原因可促進肝纖維化持續進展。因此，對於慢性病毒性肝炎，抗病毒是必須的，針對肝纖維化治療也是必要的。對於缺乏特異性病因治療的慢性肝病如非酒精性脂肪肝等更是需要重視抗肝纖維化治療。
二、抗肝纖維化的中西醫結合臨床治療進展
1990年代Brenner等曾提出抗肝纖維化理想藥物“三原則”：專一性作用於肝臟；特異性調節膠原等細胞外基質成分代謝；無明顯毒性。但迄今臨床上仍缺乏符合這些原則的抗肝纖維化生物或化學藥物。
中醫藥抗肝纖維化經歷了經驗總結、實驗探索與循證醫學研究等3個階段。上世紀70年代前為經驗總結期，如王玉潤教授認為肝硬化的病機是“肝絡阻塞，血瘀氣滯”，治療上以活血化瘀、行氣通絡為基本大法；關幼波則認為氣虛血滯是早期肝硬化之本，多用健脾益氣、益腎柔肝與活血通絡之品等。上世紀70年～90年代為實驗研究時期。較多地開展了中藥抗肝纖維化的實驗研究，代表性研究包括強肝軟堅湯、丹參、桃仁及其提取物、甘草甜素等。上世紀90年代以後開展臨床試驗與作用機制研究，彰顯了中醫藥抗肝纖維化的治療學優勢，體現在：
（1）出現抗肝纖維化的中藥新藥或經驗方。扶正化瘀膠囊（片）是其中的代表之一，該產品由蟲草菌絲、丹參、桃仁、松黃及絞股藍組成，多中心、隨機、雙盲、平行對照治療慢乙肝患者6個月，以肝組織病理為主要療效評價指標。216例患者93例治療前後2次肝活檢（扶正化瘀方組50例，對照組43例），結果顯示扶正化瘀方治療後纖維化逆轉率達52％，顯著優於對照組的23％。近期發現扶正化瘀膠囊對乙肝肝硬化的肝組織學也有較好的改善作用。而新近完成扶正化瘀片抗慢丙肝肝纖維化的美國II期臨床試驗，結果證實了該產品的安全性、耐受性與良好作用趨勢。複方861合劑由丹參、黃芪、陳皮、香附、雞血藤等10味中藥組成，多中心觀察對慢乙肝與早期肝硬化患者的治療作用，治療組52例，安慰劑組50例，肝組織病理結果證實該方對慢乙肝肝纖維化、早期肝硬化有效。
（2）形成肝纖維化的中醫證候共識。經過文獻調研，專家意見諮詢與討論，中國中西醫結合學會肝病專業委員會於2006年形成了《中西醫結合肝纖維化診療指南》，認為肝纖維化的基本證候病機為“正虛血瘀”，正虛主要表現為氣陰兩虛，血瘀則主要表現為瘀血阻絡。當然，在肝纖維化病變的不同階段、不同患者，可有不同的證候表現，主要包括肝膽溼熱、肝鬱脾虛、肝腎陰虛等。提示肝纖維化的中醫治療既要重視益氣養陰、活血化瘀的基本治法，可選用黃芪、白朮、生地、沙參、麥冬、白芍、丹參、桃仁、當歸、赤芍等。但也要在此基礎上，結合患者的主要證型，分別選加茵陳蒿湯（肝膽溼熱證）、逍遙散（肝鬱脾虛證）或一貫煎（肝腎陰虛證）等。以上共識形成7年來有效推動了中醫藥治療肝纖維化的規範發展。
（3）初步建立抗HBV與抗肝纖維化中藥聯合應用的慢乙肝治療新策略。近年來國內針對HBV複製與纖維化二大關鍵環節開展了大量的綜合治療研究，兩項系統評價結果表明扶正化瘀膠囊聯合核苷類似物治療乙肝肝纖維化，其血清肝纖維化標誌物（HA、LN、P-III-P、IV-C）的改善程度優於單一抗病毒治療。另一項系統評價結果表明複方鱉甲軟肝片聯合阿德福韋酯治療乙肝肝炎肝纖維化，其對血清肝纖維化標誌物的改善優於阿德福韋酯單用組。劉金旭等還觀察了IFNa-2b聯合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎的療效，發現聯合治療方案在改善肝功能及纖維化指標方面優於單用IFNa-2b者。表明抗病毒與抗纖維化聯合應用可提高慢乙肝的臨床療效。
三、中醫藥抗肝纖維化研究的發展方向
提高臨床療效是治療學研究的根本目的，目前的中醫藥抗肝纖維化研究尚存在設計不嚴謹、評價指標不完善、中西藥物聯合應用的作用機制不清楚等問題，需要我們在優化方案設計、改進評價方法、中藥新藥研發等方面不斷努力，以提高治療水平。
（1）加強臨床評價研究，細化設計，優化治療方案。肝纖維化雖然是各種慢性肝病的共同病理特徵，但不同病因所致的肝纖維化在具體病理形態與病理機制上依然各具特點，例如HBV肝纖維化以TGF-b/Smad2信號通路活化為主，而HCV與血吸蟲肝纖維化則可能以IL-13/Stat/ERK信號通路為主，中醫學則表現為不同的證候類型；而且肝纖維化是一動態的發展過程，臨床上表現為不同的疾病階段。因此，應該細化設計病因治療與抗肝纖維化中藥干預的聯合應用方案。病因不同，干預措施也不同，例如針對乙肝肝纖維化可採用核苷（酸）類似物或干擾素，丙型肝纖維化可干擾素及其直接抗病毒藥物（Telaprevir、Boceprevir等），自身免疫性肝炎採用免疫抑制劑等。不同的中醫證型，其抗肝纖維化中藥也應各不相同。在聯合使用方式上也當有所相同，如乙肝病毒難以清除，對於乙肝肝纖維化一開始即兩者合用；而丙肝病毒現在已經可以清除，對丙肝肝纖維化可以先清除HCV，再以抗肝纖維化中藥序貫治療等。
（2）加強臨床結局觀察。肝纖維化作為一種病理形態，目前的常用評價方法包括肝活檢、血清生化學、肝組織硬度等，均存在特異性與敏感性等問題。而肝纖維化的主要臨床結局是失代償期肝硬化或肝癌，此二者容易判斷。因此，延長觀察時間，以終末期肝硬化或肝癌的發生率作為終點指標進行療效評價，可以較好評價抗肝纖維化治療對慢性肝病患者的長遠利益，從而建立科學可靠的臨床治療方案。
（3）改進肝纖維化的評價方法。首先，改進病理學評價。目前肝活檢肝組織膠原沉積病理分析存在“取樣誤差、反映靜態結果、病理學家主觀差異”等弊端。可增加檢測α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）或血小板衍生生長因子受體等，以評價肝纖維化的活動性。此外，對於纖維化程度的判斷，除了Ishak或Metavir分期外，對整個組織切片採取圖像掃描與定量分析，可以克服判讀者之間差異，提高可靠性。其次，積極開展肝纖維化功能性指標―肝靜脈壓力梯度（HVPG）測定。HVPG與肝組織病理中的纖維化面積、小結節數量等密切相關，不僅直接反映門脈壓力，並且是肝纖維化的功能指標。此外，應重視肝纖維化的遺傳背景與危險因素。同一病因所致的肝纖維化在發展速度上往往存在個體差異，因此，在觀察對象的選擇上，不僅要考慮病因分類、病理分期，也要考慮到單核苷酸多態性等遺傳背景、危險因素等，使得基線更為均衡一致。
（4）基於肝纖維化中醫臨床經驗與關鍵病理環節的創新中藥研發。近半個世紀以來，中醫藥學積累了豐富的抗肝纖維化臨床經驗，立足於這些經驗積累的源頭優勢，基於肝纖維化的關鍵病理環節，藥物化學與藥理學相結合，篩選、發現有效成分組分，研發功效優越、質控可靠、機制清楚的新一代中藥成分複方產品，將是今後中醫藥抗肝纖維化藥物研究的重要方向。
中醫學認為“方證對應”，首先可以在經驗方藥中、開展同類功效方劑的藥效比較，發現針對特定證候或病理模型的有效中藥複方。進一步通過優化方劑配伍、單味飲片有效組分/成分配伍、療效評價、質量控制等，對有效方劑進行深度研發。現代化學提取分離及高通量高內涵生物活性檢測等技術的提高與應用，使得中藥複方的複雜活性成分及其作用特點的發現成為可能。但如何將來源於不同中藥、各具特點的活性成分進行優化組合，使其發揮更大效應則是需要探索的重要科學問題。我們將扶正化瘀方進行了效應成分及其組合的初步研究，首先化學表徵該複方口服後的體內血清吸收成分，明確其在肝纖維化動物模型體內的藥動代學規律，繼而以肝纖維化發生的關鍵信號分子為靶標，計算機虛擬篩選有效成分、並將多種細胞與整體模型評價相結合，發現多種針對肝細胞損傷、肝星狀細胞活化、內皮細胞損傷及血管新生等的活性成分；最後通過中藥組分定量配伍技術，對這些活性成分進行重新組合，再通過體外細胞實驗評價，初步發現幾種候選成分複方，為後續研究奠定了基礎。
目前抗肝纖維化藥物的實驗研究報道較多，但臨床新藥轉化甚少，其主要原因之一是動物模型與人類肝纖維化疾病發病機制存在較大差異，使得動物實驗與臨床療效之間存在差距，因此加強和改進臨床前療效評價也尤為重要，除多模型評價外，觀察時間窗口也要多樣化，不僅要觀察造模期間的藥效，更需要觀察模型建立、停止染毒後的藥物作用等等。觀察指標除了肝組織膠原沉積病理形態與膠原生化定量外，還需要結合HSCs活化、血管新生等促纖維化相關指標以進行全面評價。通過這些努力，可望發明來於傳統中醫、療效與品質優於傳統的新一代抗肝纖維化中藥產品。
