正常健康婦女的陰道對病原體的侵入有自然防禦功能。正常女性陰道內有多種細菌,但正常情況下並不致病,主要是菌群平衡,正常菌群通過自身的黏附機制與陰道上皮細胞受體結合生長於陰道壁黏膜表面,參與物質代謝、營養轉化;作為抗原刺激宿主產生抗體,增強其免疫力;其代謝產物可以構成防止外來細菌侵入的生物屏障, 對維持陰道內環境的穩定起著重要作用。 其中乳桿菌佔絕對優勢,pH 值、清潔度、免疫功能正常。當各種原因導致以上因素改變時,引起陰道微生態平衡失調,某些致病菌異常繁殖而引起陰道炎症。
陰道炎症約佔婦科門診患者的三分之一。其種類多達十餘種,最常見的有滴蟲性陰道炎(trichomonalvaginitis,TV)、外陰陰道假絲酵母菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)、細菌性陰道病(bacterial vaginosis,BV) 和萎縮性陰道炎(atrophic vaginitis),臨床上 50%以上的陰道炎為混合性感染。目前有些陰道炎症治療效果不理想,複發率高,患者依從性差,所以規範陰道炎症的治療,選擇強效、快速、 複發率低和安全的治療方案是治療陰道炎症的最終目的。
TV 的治療
TV 患者常同時伴有尿道、尿道旁腺、前庭大腺的滴蟲感染,所以治療宜全身用藥,單獨局部治療效果欠佳。
一、非妊娠期 TV 治療
2006 年美國疾病預防控制中心 (Centers for Disease Control,CDC)推薦治療方案:甲硝唑 2 g,單次口服;或替硝唑 2 g,單次口服。 替代方案: 甲硝唑500 mg,2 次/d,連服 7 d。甲硝唑的治癒率為 90%~95%,替硝唑的治癒率為 86%~100%。性伴侶同時接受治療可提高治癒率。不能耐受口服或不適宜全身用藥者可選擇陰道局部給藥,但美國 CDC 認為,陰道應用甲硝唑凝膠比口服用藥有效率低,一般不足 50%。 有研究報道 34 例資料全面的可疑甲硝唑過敏的 TV 患者,15 例予逐漸增加藥量的甲硝唑脫敏療法(7 例靜脈,8 例口服)後均痊癒, 治癒率 100%(15/15);7 例接受甲硝唑標準治療(甲硝唑 2 g,單次口服),6 例痊癒,治癒率85.7%(6/7);餘 12 例予陰道替代藥物治療(沒有標準治療劑量、使用方法和時間),其中應用聚維酮碘沖洗液 4 例(陰道沖洗易破壞陰道生態環境,現已不提倡使用)、巴龍黴素栓劑 4 例、克黴唑栓劑和呋喃唑酮栓劑各 2 例, 僅 5 例痊癒 (聚維酮碘沖洗液 3例,巴龍黴素栓劑、克黴唑栓劑各 1 例),治癒率僅41.7%(5/12)。 提示對硝基咪唑類藥物過敏患者可應用脫敏療法治療, 但有待更多臨床研究證實其可行性。
二、妊娠期和哺乳期 TV 的治療
2006 年美國 CDC 推薦治療方案為甲硝唑 2 g,單次口服。 美國食品藥品管理局 (Food and DrugAdministration,FDA),已將甲硝唑列為 B 類藥。 動物實驗證實,替硝唑可引起不良後果,但其在妊娠婦女的安全性並未進行評估,FDA 將替硝唑列為 C 類藥,所以不推薦作為妊娠期 TV 的治療。 而中國藥物手冊等仍將甲硝唑列為妊娠期禁用藥, 所以在應用前應獲得患者及其家屬知情同意, 以避免不必要的 醫療糾紛。 隨訪: 治療後需隨訪至症狀消失,對症狀持續存在者治療後 1 個月複查。 TV 治療後仍有症狀者,多數為滴蟲再感染。因甲硝唑很少耐藥,初次治療失敗者可增加藥量及療程。 若仍無效,可改用甲硝唑 2 g,1 次/d,3~5 d 或替硝唑 2 g,單次口服。
VVC 的治療
在治療 VVC 前需對其進行臨床分類,根據臨床分類選擇恰當的治療。 VVC 分兩類:①單純性 VVC:包括散發或非經常發作,疾病嚴重程度為輕到中度,感染的致病菌為白假絲酵母菌,宿主免疫功能正常。②複雜性VVC:包括複發性VVC(RVVC),疾病臨床表現為重度,病原體為非白假絲酵母菌,宿主免疫功能異常,包括:宿主的糖尿病未得到控制,免疫力低下,應用免疫抑制劑和妊娠期婦女。
治療原則
對有症狀和體徵者,氫氧化鉀溼片檢查陽性者應治療;有症狀體徵、培養陰性者也考慮經驗性治療;培養陽性,但無陰道炎症狀和體徵者,並非治療指徵。
單純性 VVC 的治療
2006 年美國 CDC 推薦的治療方案如下:①陰道用藥:咪康唑栓 1 200 mg 單次用藥或 400 mg,1 次/d,連用 3 d 或 200 mg,1 次/d, 連用 7 d; 克黴唑栓 500 mg, 單次用藥或 100 mg1 次/d,連用 7 d;制黴菌素栓 10 萬 U 1 次/d,連用 14 d。 ②全身用藥:伊曲康唑 200 mg,2 次/d,連用 3~5 d;氟康唑 150 mg,頓服。 短期局部用藥(單次或 1~3 d方案)可有效治療單純性 VVC。 使用唑類藥比制黴菌素更有效, 可以使 80%~90%的患者症狀緩解。單純性 VVC 一般不推薦性伴侶治療。
RVVC 的治療
1 年內有症狀的 VVC 發作 4 次或 4 次以上稱為 RVVC。 先給予強化治療,然後給予鞏固維持治療。 ①強化治療: 若初始治療為局部用藥,則延長治療時間為 7~14 d;若口服用藥,氟康唑150 mg, 則第 4 天和第 7 天各加服 1 次。 ②鞏固治療:口服用藥,氟康唑 150 mg,1 次/周,連用 6 月;咪康唑栓 400 mg,1 次/d,3~6 d/月,共 6 個月;克黴唑栓 500 mg,1 次/周,共 6 個月。妊娠期 VVC 的治療。 2006 年美國 CDC 推薦唑類藥局部治療,以 7 日療法為佳。 美國 FDA 在藥物對胎兒的危險度分類中將克黴唑栓、 制黴菌素歸為B 類,咪康唑栓歸為 C 類。 而咪康唑等藥物說明書上多注有“妊娠婦女慎用或禁用”字樣,即使該藥對胎兒及妊娠婦女危害小, 也給妊娠婦女造成心理負擔或增加醫療糾紛,所以妊娠期儘量不用。 白假絲酵母菌性 VVC 的治療 尚無最佳方案。可選用氟康唑以外的其他唑類藥(口服或局部用藥)並延長抗真菌治療時間(7~14 d)作為一線藥。 復發時推薦硼酸膠囊 600 mg 放置陰道深處,1 次/d,連用14 d;Ray 等研究也同樣證實,硼酸治療非白假絲酵母菌性 VVC 優於氟康唑。
BV 的治療
一、 非妊娠期 BV 的治療
美國 CDC 認為,對有症狀婦女應予治療。 無症狀 BV 婦女的治療尚有爭議,對其無須常規治療,但BV 可能增加手術後感染風險,故應對擬進行子宮切除、附件切除及刮宮術等婦科手術的患者進行治療。
推薦方案:甲硝唑 500 mg,口服,2 次/d,連用7 d;或 0.75%甲硝唑凝膠,5 g/次,陰道給藥,1 次/d,連用 5 d;或 2%氯潔黴素乳膏,5 g/次,陰道給藥,每晚 1 次,連用 7 d。替代方案:氯潔黴素 300 mg,口服,2 次/d,連用 7 d;或氯潔黴素栓 100 mg,陰道給藥,每晚 1 次,連用 3 d。 美國 FDA 已批准應用甲硝唑陰道緩釋片(750 mg,1 次/d,陰道放置,連用 7 d)治療BV。 由於甲硝唑 2 g 單次頓服治療 BV 效果差,故不再推薦用於治療 BV。 有研究報道,55%的 BV 患者陰道分泌物中分離出耐甲硝唑的新病原菌陰道阿託波菌, 導致甲硝唑對部分 BV 無效。 替硝唑血漿半衰期是甲硝唑2倍,不良反應低於甲硝唑,可用於甲硝唑耐藥病例治療。Livengood 等研究發現,替硝唑能有效治療 BV,有待進行大樣本臨床研究。
二、妊娠期 BV 的治療
治療方案:甲硝唑 500 mg,口服,2 次/d,連用 7 d;或甲硝唑 250 mg,口服,3 次/d,連用 7 d;或氯潔黴素 300 mg,口服,2 次/d,連用 7 d。有症狀的妊娠婦女均應予治療。 美國 CDC 認為,對無症狀有 BV 高危因素(如有胎膜早破,早產史,流產史)的婦女應考慮篩查和治療,並應在首次產檢時進行,目前最佳方案仍未確定;對無症狀低危 因素 BV 婦女的治療是否能減少不良妊娠結局目前仍不清楚。美國防禦機構認為,不需要篩查和治療所有無症狀低危因素妊娠婦女。
三、複發性 BV 的治療
複發性 BV 是指 BV 在 1 年內反覆發作 3 次或以上。對複發性 BV 處理的經驗有限。Sobel 等提出對複發性 BV 採取鞏固治療,0.75%甲硝唑膏 (5 g),陰道給藥,1 次/d,連用 10 d;無症狀後予每週 2 次,共 16 周,此療法雖能明顯減少 BV 複發率,但繼發性假絲酵母菌病卻常見, 因此有效的治療方案尚待探討。
萎縮性陰道炎的治療
萎縮性陰道炎又稱老年性陰道炎, 婦女絕經後由於雌激素缺乏而發生,患病率高,約 45%的絕經後婦女會發生相關症狀,且病程漫長,嚴重影響絕經後婦女的生活質量。
激素治療
補充雌激素是治療絕經後泌尿生殖道萎縮症狀的有效方法。 近年經陰道補充雌激素的應用日益增多,目前陰道用雌激素的種類多種多樣,劑型有栓劑、片劑、霜劑及硅膠環緩釋系統。 常用的有結合雌激素軟膏(Premarin),微粒化雌二醇(E2)陰道片(Vagifem),雌三醇(E3)軟膏(Ovestin),低劑量E2 陰道環 (Estring,7.5 μg/d), 高劑 量 E2 陰道環(Femring,50 μg/d 或 100 μg/d)等。
2006 年 Suckling等[10]應用 Cochrane 數據庫對局部用低劑量雌激素治療陰道萎縮的效能和安全性做了系統評價, 結果顯示,與安慰劑和潤滑劑比較,陰道給予低劑量雌激素能明顯緩解陰道萎縮引起的相關症狀, 應用各種劑型治療並無顯著性差異,但從患者使用的難易度、舒適度及滿意度等方面看, 患者更容易接受雌激素緩釋陰道環。陰道環可由患者自行置入和取出,每個環可持續使用 3 個月,由於其使用方便而舒適,易為患者接受,有良好應用前景。 隨機對照實驗表明[11],局部補充雌激素可以恢復陰道乳酸菌數量, 降低陰道 pH 值,有助於維持為生態平衡。 當低計量雌激素陰道給藥超過 6個月以後,是否需常規加用孕激素保護子宮內膜的問題尚難以回答。 長期應用時藥物的積累效應不容忽視,加用孕激素的必要性、時機、劑量及方式等問題尚待研究, 應監測子宮內膜厚度或適時行內膜活檢。
抗生素治療
萎縮性陰道炎細菌培養 90%以上有細菌生長,以兼有需氧菌和厭氧菌,或單純需氧菌,如金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、大腸埃希菌等多見, 故在使用雌激素類藥物前也宜先局部使用敏感的抗生素陰道栓劑或口服制劑, 待炎症稍控制後再使用局部雌激素製劑為好。
混合性陰道炎的治療
混合性陰道炎必須同時存在至少 2 種病原,且都可造成異常的局部環境而引起相應症狀和體徵,兩者都需要治療以完全根治急性的症狀和體徵。 比如常見的混合性陰道炎有:BV+滴蟲,BV+VVC,滴蟲+VVC,滴蟲+BV+VVC,以上所有類型+其他生殖道病原體(支原體,衣原體等),臨床上約 50%以上的陰道炎為混合性感染。
在臨床中, 混合性陰道炎較單純感染需要的治療時間長且易復發,是臨床治療中的難點。在混合感染中可同時分離出多種具有致病作用的病原體和某些條件致病性微生物。針對不同病原體的混合感染,選擇不同的有效抗生素進行聯合治療。 Ozyurt 等報道,42 例混合性陰道炎(BV+VVC 11 例,BV+滴蟲28 例,BV+VVC+滴蟲 3 例)應用 Neo-Penotran(甲硝唑 500 mg 和硝酸咪康唑 100 mg 混合製劑) 陰道栓治療,早晚各 1 次,連用 7 d,治療結束 2 周細菌學評估顯示,陰道混合感染治癒率為 86%,其中 BV+VVC73%,BV+滴蟲 93%,3 例 BV+VVC+滴蟲感染者有 2例治癒。
最近文獻報道,應用酸性緩衝生物黏附陰道凝膠(acid buffering bioadhesive vaginal gel,ABBV,含有克黴唑 1 g、甲硝唑 750 mg、乳桿菌 500 mg 及檸檬酸鈉 200 mg 等)治療混合性陰道炎。 體外實驗證實,ABBV 的抗菌作用比一般的陰道緩釋製劑好,在陰道內藥物的作用可保留 12~13 h,但尚需要更多臨床研究驗證其治療效果。 但是陰道混合製劑有時藥物劑量不足,可能治療效果不佳,甚至出現耐藥、抗藥等情況。 也可採用不同的給藥途徑同時治療混合性陰道炎,BV+滴蟲的混合感染, 可選擇甲硝唑口服,療程 1 周,或者單次口服加陰道給藥。 BV+VVC或滴蟲+VVC 感染, 可選擇口服甲硝唑並陰道局部放置抗真菌藥物。 另外,由於解脲支原體、沙眼衣原體的感染率較高,而且多為混合感染,故選用抗生素時要兼顧解脲支原體、沙眼衣原體。
乳桿菌的應用使陰道 pH 值保持在 4.5 以下的微酸環境中以抑制其他致病菌生長。 乳酸菌代謝中產生的抗微生物因子可有效地抑制其他細菌的生長繁殖。 乳桿菌生長受抑制後,假絲酵母菌大量繁殖是 VVC 發生和復發的重要原因。因此,有研究認為口服或陰道給予含乳桿菌的製劑將有助於陰道內正常菌群恢復, 明顯減低 VVC 複發率。Martinez 等報道,在一項隨機雙盲對照試驗中,55 例 VVC 患者經單次口服氟康唑 150 mg 後,連續 4 周每天早晨應用乳桿菌益生膠囊或安慰劑膠囊兩粒,結果顯示,應用乳桿菌組症狀明顯減輕(症狀發生率 10.3% vs 34.6%;P =0.03),真菌培養 陽性率明顯 降低 (培養 陽 性 率 10.3% vs38.5%;P =0.014)。
但目前對於乳桿菌製劑治療 VVC的療效方面還存在較多爭議, 尚需要更多基礎和臨床研究來證明。 抗假絲酵母菌疫苗已成功應用於預防齧齒類動物的 VVC,但目前還沒有應用於人類的報道,仍需要更多研究證實其可行性。 陰道內微生態失調, 尤其是乳桿菌減少是 BV發生的重要因素。目前的研究結果顯示:補充乳桿菌可治療BV並降低其複發率及併發症。 Petricevic等報道,190 例 BV 患者氯潔黴素規範治療後,隨機分為兩組, 一組作為對照組; 一組予含活的109CFU 的乾酪鼠李糖乳桿菌(Lcr35)陰道膠囊,連用7 d,停藥後 4 周評估。 結果發現,陰道補充外源性乳桿菌可恢復以乳桿菌為優勢菌的陰道正常菌群。Larsson 等報道,100 例 BV 患者氯潔黴素規範治療後,隨機分成兩組,一組予含 109CFU 的凍幹乳桿菌陰道膠囊, 連用 10 d; 另一組予同樣的安慰劑膠囊,連用 10 d,共 3 個月經週期。 結果發現,應用乳桿菌組 BV 的複發率明顯減少。 然而,美國 CDC 認為,BV 治癒後 1 個月, 再予乳桿菌栓劑或安慰劑治療,在恢復以乳桿菌為優勢菌的陰道菌群方面並無差別,且目前現有治療 BV 的活菌製劑質量不能確定,因此尚需大量臨床資料明確乳桿菌活菌製劑治療BV 的可行性。萎縮性陰道炎的陰道微生態環境處於失衡狀態,乳桿菌製劑直接補充陰道中乳桿菌,調節陰道菌群,降低陰道的 pH 值,增強陰道自淨作用,達到治療目的。
混合性陰道炎採用抗生素治療, 雖可解決患者症狀、體徵和病原體問題,但抗生素對陰道炎導致被破壞的陰道微生態環境的恢復無幫助, 主要是不能快速恢復陰道內乳桿菌的數量和質量, 所以不能解決陰道炎的復發問題。因此,對混合性陰道炎採用抗生素治療後,及時應用乳桿菌等微生態製劑補充陰道中乳桿菌,可以達到治療和預防合二為一的功效,從根本上恢復陰道微生態平衡, 對鞏固治療及預防復發有著重要作用。
總之, 陰道炎是女性各年齡段的常見病和多發病,由於其複發率高,成為婦女難治癒的疾病。 治療上除選用對病原體敏感高效的抗生素外, 應及時補充乳桿菌,恢復陰道微生態平衡,採用抗生素聯合乳桿菌製劑的綜合治療方法有益於各種陰道炎症的治癒並防止其復發和再發。 所以我的陰道炎病人在黴菌、滴蟲、細菌治療後可以再用一段時間乳酸菌膠囊,我把它親切地稱為“陰道酸奶片”。