特發性震顫（essential tremor，ET）又稱良性特發性震顫、家族性震顫或老年性震顫，是一種常見的運動性疾病，主要特徵為兩側上肢緩慢進展的姿勢性或動作性震顫[1]。儘管迄今對ET的發病機制仍未完全闡明，但研究表明，其發病有器質性基礎，且病情進展到一定程度可明顯影響患者的運動功能，因而，“特發性”或“良性”的命名並非確切[2]。
流行病學
由於ET在早期症狀輕微而不易覺察，患者往往不能及時就醫，加之對ET的診斷缺乏實驗室依據，診斷標準各異，故流行病學調查的結果差異頗大。文獻報道ET的人群患病率從8/10萬～22 000/10萬不等，相差達2 750倍；一般估計為300～5 600/10萬。ET的患病率隨年齡增長而增加，60歲以上為1 300/10萬～5 050/10萬，65歲以上可達10 000/10萬[3]。男女罹患ET的機會均等。有關ET發病率的資料較少，美國一項45年回顧分析顯示，經年齡和性別校正後ET發病率為23.7/10萬?年。估計ET患者尋求醫療諮詢者不超過10％。
病因學
ET病因不明，很可能是一種多病因所致的綜合徵，其中遺傳因素佔據重要地位。據統計50％～70％的ET患者有陽性家族史，呈常染色體顯性遺傳，外顯不完全。其致病基因位於染色體3q13（ETM1）和2p22～25（ETM2）。對雙生子的研究表明，單卵雙生子ET的共患病率為60％～63％，而雙卵雙生子僅為27％～42％，進一步支持遺傳因素與ET的發病有關[2]。
病理生理學
迄今尚未發現ET有特異性的結構損害，對ET的神經遞質變化和確切的病理生理過程也未完全闡明。然而，研究提示ET的發病起源於中樞內由紅核、下橄欖核和小腦組成的Guillain-Mollaret 三角，後者具有中樞振盪器（central oscillator）的作用，其功能異常可引起小腦-腦幹-丘腦-皮質迴路發生障礙，從而導致ET。將致幻劑哈馬林（harmaline）注入動物內，能誘導出類似於人類ET樣的震顫；動物下橄欖核神經元呈現放電，其頻率與震顫同步；放電並經爬行纖維傳入小腦Purkinje細胞和核群，再進入小腦-丘腦-皮質迴路。經正電子發射掃描（PET）研究發現，ET動物的下橄欖核代謝增強；ET患者下橄欖核的代謝率和小腦的活性也明顯增強；當小腦或丘腦受損後，震顫消失，以上充分表明上述結構與ET的發病有關[1]。功能磁共振（fMRI）研究的資料有限，一項對單側震顫ET患者的研究結果顯示，震顫主要與對側小腦的額外通路（additional contralateral cerebellar pathway）激活有關。研究提示除中樞機制外，ET的發病也涉及周圍機制，中樞振盪器通過影響中樞和周圍相互聯繫的反射回路而將振盪信號傳輸至肢體，引起肢體震顫。β-腎上腺素受體阻斷劑不能通過血腦屏障，但治療ET有效，也表明ET的發病與周圍機制有關[4]。
臨床表現
ET的起病年齡有兩個高峰：青壯年期和老年期，平均發病年齡為35～45歲，少數兒童期發病。突出的臨床表現為姿勢性和（或）動作性震顫，最先常見於前臂或手部（佔90％），嗣後可累及頭部（34％）、下肢（13.7％）、下顎（7.1％）、面部（2.9％）、軀幹（1.7％）和舌（1％），通常兩側對稱。震顫起初呈間隙性，逐漸進展為持續性。其頻率為6～12Hz，隨年齡增長震顫頻率常而降低，而振幅卻增大；情緒激動時症狀加劇，振幅也往往增大。17％的病例有聲音震顫（voice tremor），但往往與其他部位的震顫共存。病程長者常因震顫幅度過大而影響運功功能，妨礙正常生活，患者往往至此時才就醫。少數病例出現小腦功能障礙，如姿勢不穩和共濟失調步態。早發者震顫常以手部為主，飲酒後症狀往往減輕。ET還可有其他一些少見的症狀，如輕度認知障礙（近記憶和工作記憶減退，言語不流暢等），提示有額皮質或額皮質-小腦通路受累；也可出現情感和人格改變，如悲觀、恐懼、害羞、焦慮和容易疲勞；還可有嗅覺和聽力障礙[1,2]。
ET併發帕金森綜合徵者頗多，達6％～20％，有人認為ET是PD的危險因素。ET合併有肌張力障礙也不少，為3％～12％，有的報道高達47％，以頸肌張力障礙居多。
診斷與鑑別診斷
迄今ET的診斷仍然是基於臨床表現，缺乏血清學、放射學或病理學上的特異性診斷指標。發病年齡、震顫的性質和部位、進展速度以及家族史等對診斷有重要價值。一般而言，雙側手和（或）前臂、頭部對稱而持續的姿勢性和（或）動作性震顫，病程較長（3年以上），有陽性家族史，酒精能暫時緩解症狀均有助於診斷。反之，突然起病，迅速進展，靜止性震顫，單側性震顫，孤立的頭部、舌、下顎或下肢震顫，伴姿勢異常，步態不穩，肢體強直，動作遲緩，均不符合ET的診斷[2]。此外，應注意排除因精神刺激、咖啡、吸菸、藥物（胺碘酮、阿託伐他汀、甲氧氯普胺、替喹胺、β-腎上腺素受體激動劑、甲狀腺素、鋰鹽、咖啡因、潑尼松、環孢黴素A、甲硝唑、丙戊酸、三環抗抑鬱藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）等因素所致的震顫。維生素B12缺乏、甲狀腺或甲狀旁腺功能亢進、低鈣、低鈉、肝腎功能異常等有時也可出現震顫。年輕患者還應排除肝豆狀核變性（Wilson病）所致的震顫[1]。
帕金森病（PD）以震顫為主要症狀，並可與ET並存，因而與ET的鑑別非常重要。PD的震顫主要見於靜止時（靜止性震顫），而ET是姿勢性或動作性震顫；除肢體震顫外，PD的震顫主要還累及面部、舌和下顎，ET則主要影響頭部（PD如有頭部震顫則是由於肢體劇烈的靜止性震顫波及至軀幹，從而影響頭部所致）。此外，PD的肌強直和運動遲緩為ET所缺如，而ET的陽性家族史明顯高於PD。飲酒能使ET的症狀暫時減輕，而PD則否。PD的發病年齡通常較大（中老年期），而ET發病年齡段很寬[1]。
生理性震顫常見於正常人，通常震顫頻率高而幅度小，在攝入咖啡、低血糖、焦慮時加重，無家族史。年輕的ET患者由於震顫的頻率較高，有時與生理性震顫的鑑別頗為困難。
治療
迄今對ET尚無根治的方法，但通過藥物或手術治療，多數患者能減輕症狀。在開始藥物治療之前，必須權衡藥物療效與副作用的關係，目前主張症狀輕微不影響運動功能者不急於治療；僅當症狀明顯，妨礙患者生活和工作時，才考慮用藥物治療。對藥物治療無效的嚴重患者，可酌情考慮進行手術治療[2]。
藥物治療
儘管ET的治療藥物頗多，但由於對ET的病理生理機制所知甚少，因而藥物治療僅能對症。有些患者對各種藥物均無效，或起初有效，而後失效。一般從一線藥物開始，如無效，可換為二線藥物，嚴重者可考慮合併用藥。
一線治療藥物主要有β-腎上腺素受體阻斷劑和撲米酮（primidone）。
β-腎上腺素受體阻斷劑 以普萘洛爾（propranolol）為主。該藥用於治療ET已有30年的歷史，對上肢震顫療效較好，能有效減輕震顫振幅，平均減少50％～60；但對震顫頻率無影響。有效率為50％～70％。起始劑量為每日10～30mg，逐周增量。多數病例日劑量達40～160mg時有效，無效者可增量至每日240～320mg。老年患者應適當減量（每日80～120mg）。普萘洛爾的緩釋劑與普通普萘洛爾療效相似甚或更好。普萘洛爾治療ET的作用機制與阻斷周圍β2受體有關，由於其不能通過血腦屏障，因而治療有效是ET發病涉及周圍機制的佐證。由於β2受體阻斷，可引起諸多副反應，包括疲勞、心率減慢、體重增加、噁心、腹瀉、皮疹、陽痿、記憶減退以及心境改變如抑鬱等。嚴重支氣管哮喘、竇性心動過緩、高度房室傳導阻滯、心源性休克、充血性心力衰竭、糖尿病、抑鬱症等應列為禁忌證[1,2]。其他β-腎上腺素受體阻斷劑，如美託洛爾（metoprolol）、納多洛爾（nadolol）、索他洛爾（sotalol）和噻嗎洛爾（timolol）等的療效均遜於普萘洛爾。阿替洛爾（atenolol）和吲哚洛爾（pindolol）對ET無效或效果很弱。阿羅洛爾（arotinolol，阿爾馬爾，almarl）是一種周圍作用的具有α和β雙重作用的腎上腺素受體阻斷劑，其拮抗α和β的作用比為1：8，通過阻斷β2受體而對ET患者起到緩解震顫和其他臨床症狀的作用，研究報道其療效與普萘洛爾相似但副作用較輕[5]。
撲米酮 是一種抗癲癇藥，在體內被代謝為苯乙基苯二酰胺和苯巴比妥，其治療機制與改變神經元的離子通道有關。治療ET的有效率為40％～50％。起始劑量為每日25mg，睡前服用。療效不佳可逐周增量，通常有效劑量為每日50～250mg，加大劑量並不能增加療效。30％的病例初次服藥後即出現嗜睡、噁心、嘔吐、流感樣綜合徵或共濟失調，因而使治療中斷。但與普萘洛爾相反，撲米酮的副作用為時短暫，長期服用反而耐受性好。 Milanov等研究發現撲米酮對於上肢以外的震顫效果優於普萘洛爾[6]。
由於普萘洛爾在老年人的不良反應重於年輕人，而撲米酮的鎮靜和認知障礙副作用在年輕人重於老年人，故年輕患者往往首選普萘洛爾，而老年患者通常先服用撲米酮。
二線治療藥物包括苯二氮卓類、多種抗癲癇藥和肉毒素等。
苯二氮卓類 可能通過與GABAA受體結合而發揮GABA效應，從而治療ET。以阿普唑侖、氯硝西泮和勞拉西泮較常用，尤其適合於因伴有焦慮使震顫加重的患者。一項雙盲試驗表明，阿普唑侖（每日0.75～2.75 mg）治療ET的有效率為75％，但半數病例出現鎮靜或嗜睡副作用。氯硝西泮治療ET的效果不肯定。應用苯二氮卓類藥物的弊端是易出現鎮靜或認知功能受損，長期大劑量服用有可能發生依賴或成癮，突然停藥可產生戒斷症狀[1,2]。
抗癲癇藥 迄今已有多種抗癲癇藥用於ET治療，除上述的撲米酮之外，尚有加巴噴丁、託吡酯和唑尼沙胺。加巴噴丁結構與中樞抑制性神經遞質GABA相似，其療效也可能由GABA對神經突觸的調製介導。有2項臨床試驗發現加巴噴丁（起始量每日300mg，有效劑量每日1200～3600mg）能顯著減輕震顫，療效與普萘洛爾相當[7]。但Pahwa等的另一項研究結果則否。副作用包括疲勞、言語含糊、嗜睡、平衡失調、嘔吐等。託吡酯是一種廣譜抗癲癇藥，有多種作用機制，包括阻滯電壓激活的Na+通道，增強GABA的作用，抑制興奮性神經遞質穀氨酸，部分阻斷電壓敏感性Ca2＋通道及抑制某些碳酸酐酶的同工酶等，但究竟何種機制與ET的治療機制有關不明。據報道託吡酯治療ET的改善率為25％～80％。初始劑量為每日25mg，逐周增加25mg，直達有效劑量（每日200～400mg）。副作用主要為體重減輕和感覺異常，其他尚有記憶減退、青光眼和腎石症[8]。Morita等於今年報道唑尼沙胺（zonisamide）治療ET的結果，發現其療效與阿羅洛爾類似，對腦神經支配肌的震顫（如聲音、面、舌和頭部震顫）較為有效[9]。
Ca2+通道拮抗劑 一項交叉試驗表明氟桂利嗪能顯著減輕ET的震顫，但另一項試驗結果陰性。尼莫地平對ET也有一定療效，用量為每日120mg，主要副作用為體位性低血壓[1]。
非典型抗精神病藥 開放性試驗和雙盲對照試驗均表明氯氮平治療ET有效，多數患者震顫減輕50％以上。所用劑量為每日12.5mg。遺憾的是，由於極少數（1％）病例應用氯氮平會導致粒細胞缺乏症，因而其應用受限[1]。其他不良反應為發熱、低血壓、頭暈、頭痛、胃腸道症狀和體重增加。
抗抑鬱藥 米氮平(mirtazapine)是一種新型抗抑鬱藥，它通過突觸前α2對抗作用，增強5-羥色胺和去甲腎上腺素的功能。僅有個案報道治療ET有效，故仍有待進一步試驗。
碳酸酐酶抑制劑 1991年偶然發現用醋甲唑胺（methazolamide）治療青光眼後，所伴有的ET症狀改善。嗣後一項開放的臨床試驗表明醋甲唑胺治療ET的有效率為43％，但另一項雙盲對照試驗結果卻為陰性。該藥不良反應較多，包括感覺異常、鎮靜、頭痛和胃腸道症狀。也有用乙酰唑胺治療ET的報道，但療效不肯定。
可樂定（clonidine） Serrano-Duenas報道一項雙盲隨機對照試驗，用可樂定治療輕度～中度ET，有效率與普萘洛爾相仿。
肉毒素A 以上藥物治療無效者，可考慮局部注射肉毒素A進行治療。肉毒素是由肉毒桿菌產生的神經毒素，注入肌肉後產生肌無力或阻斷γ運動神經元和肌梭的衝動輸出而減輕震顫。有報道頭部震顫患者經頸部注入肉毒素A後，症狀明顯減輕；但另有報道對10例頭部震顫而無肌張力障礙的患者進行雙側頸部注射肉毒素結果無效。副作用包括頸無力和吞嚥困難。開放研究提示肉毒素可能對原發性聲音震顫有用，單側注射可有令人滿意的改善，最常見的副作用是注射後短暫音量減小和發音困難[2]。兩項對照試驗用肉毒素治療手部震顫，療效均不佳。肉毒素治療罕見部位震顫（如鄂和頰）僅見零星報道。
乙醇 多數ET患者飲酒後震顫改善，但其作用機制不明。對酒精反應性ET患者PET的研究表明，酒精使小腦的血流量減少，但下橄欖核的血流量增加，提示酒精的作用可能是通過抑制小腦突觸的過度活性，使傳至下橄欖核的衝動減少所致。甲戊炔醇(methylpentynol)治療ET無效，提示醇基本身並不能對抗震顫，乙醇的抗震顫作用與鎮靜作用無關。動脈內少量輸入乙醇並不能使該肢體的震顫減輕，提示乙醇的作用由中樞介導。觀察表明，隨著時間的推移，ET患者為減輕症狀所需的飲酒量逐漸增加；而且，慢性酒中毒本身能導致持久性震顫，因而，用飲酒的方法減輕ET的震顫並不可取[2]。
手術治療
包括丘腦切開術和丘腦深部腦刺激兩種方法。原先主要應用於ET上肢震顫者，而後發現對頭部和聲音震顫也有效。
丘腦切開術 根據ET發病的中樞振盪機制，通過一側立體定向丘腦切開術可改善對側肢體的震顫[1,2]。Jankovic 經回顧分析表明，該手術使83％的ET患者治癒或明顯緩解。隨訪期平均為53個月，最長達13年。Goldman報道治療ET8例全部有效。不良反應有肢體肌力減退、構音障礙，少數出現眼肌痙攣和共濟失調。
丘腦深部腦刺激（DBS） 20世紀80年代中期開始應用該項技術治療ET，其優點是對組織損傷小，可調節刺激頻率，可施行兩側治療，可隨時終止治療；療效較好，有效率達70％以上。缺點是費用昂貴，異物植入有可能引發感染或炎症反應，刺激參數需調節，需定期更換電池等硬件[10]。一項單側DBS治療ET的多中心研究表明，術後3月多數病例（27/29）症狀改善，生活質量顯著提高[11]。Sydow等對DBS治療的ET19例隨訪6年，震顫改善穩定；對姿勢性震顫的療效優於動作性震顫。手術併發症包括和腦內感染和出血，副作用有感覺異常、構音障礙、輕癱、步態不穩、肌張力障礙和局部疼痛等，但為時短暫。少數病例出現植入裝置失效需再次手術[12]。Tasker對丘腦切開術與DBS進行比較，發現症狀消失或明顯改善者分別佔69％和79％，複發率分別為15％和5％；丘腦切開術有15％需再次手術，而DBS無需再手術者；丘腦切開術出現共濟失調、構音障礙、步態不穩等副作用者（42％）也明顯高於DBS（26％），而且前者有31％副作用持續存在，而DBS通過調節刺激參數後均能消除副作用。因而，認為DBS治療ET要優於丘腦切開術。
結論
ET臨床上頗為常見，儘管其進展緩慢，但晚期可嚴重影響運動功能。由於ET的發病機制尚未完全闡明，目前僅能對症治療，以普萘洛爾和撲米酮為首選。對藥物治療違拗者，可酌情考慮施行手術療法。應進一步加深對ET病因和病理生理學的研究，以從病因上進行根治。
