哮喘剖析-胃食管反流病誤診頑疾之二

　　哮喘是世界公認的醫學難題，被世界衛生組織列為疾病中四大頑症之一。1998年12月11日，在西班牙巴塞羅那舉行的第二屆世界哮喘會的開幕日上，全球哮喘病防治創議委員會與歐洲呼吸學會代表世界衛生組織提出了開展世界哮喘日活動，並將當天作為第一個世界哮喘日。從2000年起，每年都有相關的活動舉行，但此後的世界哮喘日定為每年5月的第一個週二，而不是12月11日。
　　據調查，在我國至少有2000萬以上哮喘患者，但只有不足5％的哮喘患者接受過規範化的治療，在這5％的患者當中最少有一半的患者是被誤診的，結合我國哮喘防治情況，中國工程院院士、中華醫學會會長、呼吸病學分會名譽主任委員會鍾南山在“世界哮喘日”前夕指出：哮喘雖然不能根治，但實施以控制為目的的疾病評估、疾病治療和疾病監測的“三步驟”，中國科學院汪忠鎬院士，以自己親身求醫治療經歷，駁倒眾議，率先在全國乃至亞洲建立起第一家胃食管反流病中心，提出了革命性的理論―胃食管喉氣管綜合症。幫助數千人和他有一樣咳嗽哮喘症狀的患者走出困境。
　　我們可以把哮喘仔細的剖析一下：
　　哮喘傳統定義就是由多種細胞和細胞組分參與作用的慢性氣道炎症性疾病。這種慢性炎症與氣道高反應性相關,而氣道高反應性可引起喘息、氣急、胸悶和咳嗽等症狀反覆發作,尤其在夜間和清晨。這些症狀發作通常與肺內廣泛可變的氣流阻塞相關,這種氣流阻塞通常可自發緩解,或經治療後緩解。
　　病因及發病機制：
　　一、病因 哮喘的病因還不十分清楚，大多認為是多基因遺傳有關的變態反應性疾病，環境因素對發病也起重要的作用。
　　（一）遺傳因素 許多調查資料表明，哮喘患者親屬患病率高於群體患病率，並且親緣關係越近，患病率越高；患者病情越嚴重，其親屬患病率也越高。目前，對哮喘的相關基因尚未完全明確，但有研究表明，有多位點的基因與變態反應性疾病相關。這些基因在哮喘的發病中起著重要作用。
　　（二）促發因素 環境因素在哮喘發病中也起到重要的促發作用。相關的誘發因素較多，包括吸入性抗原（如：塵蟎、花粉、真菌、動物毛屑等）和各種非特異性吸入物（如：二氧化硫、油漆、氨氣等）；感染（如病毒、細菌、支原體或衣原體等引起的呼吸系統感染）；食物性抗原（如魚、蝦蟹、蛋類、牛奶等）；藥物（如心得安、阿斯匹林等）；氣候變化、運動、妊娠等都可能是哮喘的誘發因素。
　　二、發病機制 哮喘的發病機制不完全清楚。多數人認為，變態反應、氣道慢性炎症、氣道反應性增高及植物神經功能障礙等因素相互作用，共同參與哮喘的發病過程。
　　（一）變態反應 當變應原進入具有過敏體質的機體後，通過巨噬細胞和T淋巴細胞的傳遞，可刺激機體的B淋巴細胞合成特異性IgE，並結合於肥大細胞和嗜鹼性粒細胞表面的高親和性的IgE受體（FcεR1）。若過敏原再次進入體內，可與肥大細胞和嗜鹼性粒細胞表面的IgE交聯，從而促發細胞內一系列的反應，使該細胞合成並釋放多種活性介質導致平滑肌收縮、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症細胞浸潤等。炎症細胞在介質的作用下又可分泌多種介質，使氣道病變加重，炎症浸潤增加，產生哮喘的臨床症狀。
　　（二）氣道炎症 氣道慢性炎症被認為是哮喘的基本的病理改變和反覆發作的主要病理生理機制。不管哪一種類型的哮喘，哪一期的哮喘，都表現為以肥大細胞，嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞為主的多種炎症細胞在氣道的浸潤和聚集。這些細胞相互作用可以分泌出數十種炎症介質和細胞因子。這些介質、細胞因子與炎症細胞互相作用構成複雜的網絡，相互作用和影響，使氣道炎症持續存在。當機體遇到誘發因素時，這些炎症細胞能夠釋放多種炎症介質和細胞因子，引起氣道平滑肌收縮，粘液分泌增加，血漿滲出和粘膜水腫。已知多種細胞，包括肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、上皮細胞、巨噬細胞和內皮細胞都可產生炎症介質。主要的介質有：組胺、前列腺素（PG）、白三烯（LT）、血小板活化因子（PAF）、嗜酸性粒細胞趨化因子（ECF－A）、嗜中性粒細胞趨化因子（NCF－A）、主要鹼基蛋白（MBP）、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）、內皮素-1（ET-1）、粘附因子（abhesion molecules, AMs）等。總之，哮喘的氣道慢性炎症是由多種炎症細胞、炎症介質和細胞因子參與的，相互作用形成惡性循環，使氣道炎症持續存在。其相互關係十分複雜，有待進一步研究。
　　（三）氣道高反應性（AHR） 表現為氣道對各種刺激因子出現過強或過早的收縮反應，是哮喘患者發生發展的另一個重要因素。目前普遍認為氣道炎症是導致氣道高反應性的重要機制之一。氣道上皮損傷和上皮內神經的調控等因素亦參與了AHR的發病過程。當氣道受到變應原或其它刺激後，由於多種炎症細胞釋放炎症介質和細胞因子，神經軸索反射使副交感神經興奮性增加，神經肽的釋放等，均與 AHR的發病過程有關。AHR為支氣管道哮喘患者的共同病理生理特徵，然而出現AHR者並非都是支氣管哮喘，如長期吸菸、接觸臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出現AHR。從臨床的角度來講，極輕度AHR需結合臨床表現來診斷。但中度以上的AHR幾乎可以肯定是哮喘。
　　（四）神經機制 神經因素也認為是哮喘發病的重要環節。支氣管受複雜的植物神經支配。除膽鹼能神經、腎上腺素能神經外，還有非腎上腺素能非膽鹼能（NANC）神經系統。支氣管哮喘與β-腎上腺素能受體功能低下和迷走神經張力亢進有關，並可能存在有α-腎上腺素能神經的反應性增加。NANC能釋放舒張支氣管平滑肌的神經介質，如血管腸激肽（VIP）、一氧化氮（NO），以及收縮支氣管平滑肌的介質，如P物質，神經激肽等。兩者平衡失調，則可引起支氣管平滑肌收縮。
　　另一種病因易不容忽視，那就是胃食管反流病，胃食管反流病是胃內容物反流引起不適症狀和/或併發症的一種疾病，其典型症狀是反流、燒心（胸骨後區燒灼樣感覺），但也有部分病人始終沒有症狀，或是出現非典型症狀如哮喘、聲音嘶啞、咽痛、咳嗽等。由於胃食管反流病症狀的多樣性和隱秘性，往往讓人難以覺察，因此難以給予正確治療。長期不接受治療，則有可能引起諸多併發症，如食管糜爛、出血、狹窄和腺癌等。
　　從症狀來說，由於食管內酸灌注會引起呼氣流量減少和氣道阻力的增加，胃食管反流病患者在夜間睡眠時會感覺喉部痙攣，而產生吸氣困難，半夜容易被憋氣驚醒，甚至還會伴有噁心和燒心等症狀。這些症狀常會誤導患者，認為自己患上的是哮喘，而忽略了真正病因。
　　要辨別是哮喘還是胃食管反流病，可以從瞭解患者症狀是否與過敏原有關入手。普通哮喘往往有過敏原如花粉、塵蟎等，病情會隨季節或環境的變化加重或減輕，以呼氣困難為主。而胃食管反流病是一種常見的消化系統疾病，沒有明顯的過敏原，沒有季節分佈，部分患者與飽餐等有關。
　　據研究，大部分哮喘病人存在無症狀的胃食管反流病。雖然兩者之間的病理生理關係尚未完全明確，但大多數情況下，一種疾病會使另一種疾病的亞臨床症狀加重。也就是說，單治療哮喘並不能完全起到作用，而是要雙管齊下，在確診了胃食管反流病後，儘快進行相應的治療。
　　2007年10月，中華醫學會消化病學分會胃腸動力學組在《中華消化雜誌》上發表了國內首個《胃食管反流病治療共識意見》，文章規範了胃食管反流病治療劑量和療程，並提出質子泵抑制劑（PPI）療法。
　　據介紹，診斷治療胃食管反流病主要有三個步驟：一是根據燒心、反流等典型胃食管反流病症狀，對疑診為胃食管反流病患者進行PPI經驗性治療，為期1周~2周；二是在確定為胃食管反流病後，患者應接受規範的8周初始治療療程，推薦採用PPI標準劑量；三是根據不同患者的情況，提醒進行維持治療以鞏固療效、預防復發，如：維持原劑量、劑量減半、按需治療等。
　　事實證明，在我們在給700餘名哮喘合併反流的患者行射頻治療或胃底摺疊手術後，患者的多年的哮喘神奇般全部消失，這就更加堅定了胃食管反流病引起哮喘的可能性。綜上所述，胃食管反流病不容忽視。哮喘患者在治療中也存在一些誤區：
　　誤區一：哮喘是治不好的。
　　由於哮喘發病原因和發病機制複雜，目前從根本上或者說是一勞永逸的根治還是很困難的。畢竟，哮喘是一種慢性病，想通過一時的治療達到永不復發是不現實的。但是，患者和家屬大可不必因此產生消極情緒，失去治癒信心，甚至產生絕望思想或只求治喘而不求治癒。實際上，隨著近年來醫學研究的進步，哮喘從症狀上來講是可以治癒的。現在國際公認的治療目標是達到：沒有（或最少）慢性症狀，包括夜間症狀；沒有（或最少）哮喘急性加重；無急診就醫；盡少使用（或不使用）β２激動劑；無體力活動和運動受限；肺功能基本正常。通過正確有效的治療可以使患者的症狀完全消失，像健康人一樣的正常生活和工作。
　　誤區二：哮喘沒有症狀時不用治療，甚麼時候喘了再治。
　　哮喘有不同的類型，其治療上也應採取個體化方案。間歇發作性哮喘患者（如典型的過敏性哮喘），發作時間短，可在哮喘發作時治療；常年、頻繁發作哮喘的患者，必須堅持長期、規律地治療才行，此類患者如果不注意穩定期的治療，很容易導致哮喘症狀反覆發作，影響生活質量，久之就會發生支氣管不可逆的變形損害，成為慢性阻塞性肺病。無論是醫生還是患者，都應走出只治哮喘發作期，忽視緩解期，只治標不治本的誤區。
　　誤區三：認為激素副作用大，不願接受吸入激素治療。
　　哮喘的本質是氣道炎症，糖皮質激素是治療氣道炎症最有效的藥物。但是口服、靜脈注射等，都是全身用藥，雖然可當時取得效果，但是長期應用會對身體產生許多副作用。門診上此類病人很多，他們或是聽信了廣告宣傳，或是一味追求立竿見影的效果，長期誤用口服激素治療，導致肥胖、高血壓、糖尿病和骨質疏鬆等副作用，並且當哮喘再次發作時病情很難控制。實際上，一些廣告宣傳的各種所謂“治喘藥”主要成分就是激素和短效的β激動劑。
　　正確的哮喘治療應是首選吸入型糖皮質激素，根據病情程度加用吸入長效β激動劑，僅僅在有急性症狀時吸入短效的β激動劑。吸入激素僅在氣道局部起作用，基本不吸收到血液，並且應用的劑量很小，一般每天不到１毫克（而強的松每一片是５毫克），所以，即使是終生規範吸入糖皮質激素治療哮喘也不會發生明顯的副作用。通過規範治療，患者完全可以達到沒有哮喘症狀、沒有急性發作、沒有夜間憋醒、不需看急診，沒有運動限制、沒有治療所產生副反應的效果。但在我國，由於人們對激素的恐懼心理，哮喘控制首選吸入性激素的不足１０％，而過多地依賴急性緩解藥物，甚至誤信廣告長期誤服激素。
　　誤區四：哮喘症狀得到控制後，就不用繼續治了。
　　長期以來部分患者、家屬甚至臨床醫生，只注意對發作期的治療，哮喘症狀一旦緩解，就誤判為治癒而停止治療，結果造成了哮喘反覆發作，久治不愈，嚴重者發展成為肺氣腫、肺心病而失去勞動能力。哮喘加重是發作性的，但氣道炎症是長期存在的。通過規範吸入糖皮質激素或聯合吸入長效β激動劑能良好的抑制氣道炎症，比單純治療急性支氣管收縮更能有效地控制哮喘。一旦哮喘被控制，應至少維持吸入治療３－６個月，然後請醫生根據情況制定下一步治療方案。
　　誤區五：哮喘與胃病沒有關係。
　　眾所周知，胃液是強酸液體，如果賁門功能不全，就有可能引起反流，輕則出現反流性食管炎，重則誤吸到氣管，引起氣管痙攣，出現哮喘樣發作。
　　哮喘並不可怕，可怕的是被誤診，正確及時的發現並積極的治療，才是最根本的。