胃食管反流和支氣管哮喘

　　胃食管反流是指胃內容物通過食管下端括約肌頻繁逆流到食管內從而引起的一系列臨床症候群，而支氣管哮喘是由多種原因引起的一種炎症性疾病，兩種疾病早已為人們所熟知，但兩者的關係多年來並未引起人們的足夠重視。直到近年，隨著有效的抑酸藥物和便攜式pH測試儀的出現，對這方面的研究才取得重大進展，並逐漸認識到胃食管反流可能是哮喘的一個激發因素。我們對目前哮喘和胃食管反流之間聯繫的機制、診斷與治療作一綜述。
　　一、胃食管反流導致哮喘的機制
　　1、迷走神經介導的反射：氣管支氣管樹與食管有相同的胚胎起源，遠端的食管是由胚胎時期的肺芽，也就是從呼吸系統發育而來的，並且都由迷走神經自主支配l4]。在人類的研究中發現，食管內酸可使呼吸系統總阻力增加10％ ，當反流症狀發作時增加尤為明顯，甚至可高達72％ ，而在以犬為模型的實驗中發現，這種食管內酸引起的呼吸系統阻力增加現象可以通過雙側迷走神經切斷而消除。Wright等評估136例患者後發現，食管內酸可使1 S用力呼氣流量(FEV )和氧飽和度明顯降低，當用阿托品預先治療，這種改變則會消失。Field等分析了312例哮喘息者的資料後發現，當有胃食管反流症狀時，FEV．呼氣流量峰值(PEF)和氣道阻力變化分別為3％ ，35％和42％ ，這些變化通常可部分被阿托品和迷走神經切斷所阻斷。可見迷走神經介導的反射在胃食管反流導致哮喘過程中起著主要的作用。最新的研究結果還表明，伴有胃食管反流的哮喘患者還常同時伴有迷走神經高反應性的自主調節障礙，這種自主調節障礙導致食管下端括約肌壓力降低和頻發的短暫的食管下端括約肌鬆弛，這是反流發生的主要機制。
　　2、支氣管高反應性：食管內酸可以增強支氣管對其他刺激物如對乙酰膽鹼的高反應性。Wu等l6]將7例自願受試的哮喘患者分別用0．1％ 的鹽酸和生理鹽水進行食管內灌注，然後用乙酰膽鹼誘發哮喘導致呼吸功能的改變來評價氣道的反應性，結果發現，鹽酸灌注組使FEV．下降35％ 的乙酰膽鹼濃度明顯低於生理鹽水灌注組。而Bagnato等對30例有胃食管反流而沒有哮喘症狀的患者和30名正常者同時進行乙酰膽鹼激發試驗，以引起FEV．下降20％的乙酰膽鹼濃度作為評價氣道反應性的指標，結果發現，30例患者中有11例等於或小於這個指標，而對照組中只有2名等於或小於此指標。Vincent等也證明在食管反流次數與支氣管反應性. 之間有一定的聯繫。儘管沒有資料顯示通過抗反流治療可以改善氣道的高反應性，但這些資料的確表明，食管反流引起的氣道高反應性在哮喘的發生中起重要作用。
　　3、微量吸入：動物實驗證實，氣管酸化導致的氣道阻力增加與食管酸化相比要高出數倍，Tuchman等在成體動物貓中觀察到，食管內10 ml的酸可以引起總肺阻力增加1．5倍，而氣管內0．5 ml的酸可以使總肺阻力增加5倍。同樣，在哮喘患者中同時監測氣管和食管內的pH值，Jack等證明，食管內酸可引起PEF下降8％ ，當食管內酸引起氣管內pH值下降時，PEF則下降84％ 。以上研究表明，如果微量吸入存在，將顯著增加氣道反應性。
　　4、氣道炎症：有研究證實，在豚鼠模型中，食管內酸可激活局部的軸索反射，即食管內酸通過局部神經反射引起支氣管黏膜釋放炎症性物質如P物質等，從而導致氣道水腫。並發現吸入檸檬酸同樣可以引起劑量依賴性的肺阻力增加，同時伴有感覺神經的激活和外周神經激肽的釋放，增加的總肺阻力可被激肽NK一2受體拮抗劑消除l8 J。可見氣道炎症反應在胃食管反流導致哮喘的機制中亦扮有重要角色，這為激肽和緩激肽拮抗劑用於治療伴有胃食管反流的哮喘患者提供了理論依據。
　　5、通氣變化：雖然在許多實驗中存在著食管內酸引起支氣管痙攣的現象，但也有食管內酸既沒有引起FEV．的變化，也沒有引起支氣管痙攣的報道。Field等L5 J 回顧了1966年到1997年312例哮喘患者氣道對食管內酸反應的18組試驗，發現35％ 的患者發生PEF的變化，42％的患者發生氣道阻力變化，90％ 的患者FEV．沒有變化，他們得出這樣的結論，支氣管痙攣在哮喘的發生中並不起主要作用，而且不是在所有哮喘患者中都出現的。這些發現使Field等試圖尋找其他可能的原因來解釋與胃食管反流相關的哮喘症狀，結果發現食管內酸可引起微通氣和呼吸頻率的顯著變化，因此他們推斷這可能是對胃食管反流相關哮喘症狀的另一種解釋。
　　二、哮喘導致胃食管反流的機制
　　哮喘患者發病時氣道阻塞會增加胸腔內的負壓，從而增加橫膈的壓力梯度，易發生食管反流。此外，氣道阻塞又可使膈肌變平，減弱其抗反流能力。應用茶鹼類藥物治療哮喘患者時可以增加胃酸分泌並降低食管下端括約肌壓力，誘發患者出現反流或使反流症狀加重。在一個開放的標記實驗中，Eksiroh等發現，經茶鹼治療後，反流時間增加了24％，反流症狀增加了3倍。同樣，系統應用 一腎上腺素能受體激動劑也能降低食管下端括約肌壓力，但在非哮喘患者中卻
　　沒有顯示這種作用 Ruzkowski等在小範圍內的交叉實驗中發現，吸人 一腎上腺素能受體激動劑同應用茶鹼相比，患者胃食管反流症狀發生率減少40％。
　　三、肥胖與胃食管反流和哮喘的關係
　　肥胖與成人發作性哮喘有一定關係_9 J。據推測，肥胖可能是通過導致反流而加重哮喘。另外，有報道在胃食管反流的哮喘患者中食管無力現象高達53％，而在有胃食管反流而沒有哮喘的患者中，這種現象只有19％llo]。總之，關於兩者之間的聯繫仍需進一步觀察。
　　四、診斷
　　哮喘伴有典型胃食管反流症狀的患者不需任何診斷性檢查。但如果哮喘患者伴有輕微的或不典型的反流症狀時，則應採用診斷性檢查。由於黏膜病變在這些患者中並不常見，故內鏡檢查對哮喘伴有胃食管反流的診斷並不特異。食管內24 h pH值是哮喘患者可接受的最敏感的診斷方法，但由於至少有1／4的典型胃食管反流患者記錄正常，故仍有相當數量的假陰性存在。Harding等 l 發現，呼吸系統症狀與食管內酸接觸時間有明顯的相關性，但是否能用這些發現來診斷伴有胃食管反流而食管內酸接觸時間正常的哮喘患者，還有待研究。為尋求更為合理的診斷措施，O’Connor等 l ]對比了11組不同的方案後發現，用奧美拉唑20 mg每天1次連續3個月治療，然後對那些藥物治療無效的患者進行24h pH值監測是最經濟有效的辦法。總之，無論是質子泵抑制劑治療實驗還是24 h pH值監測都是可行的，但它們都存在假陰性結果，因此當其中一個結果陰性時，仍不能排除此診斷。如在患者的痰液中查到充滿脂肪的肺泡巨噬細胞，則證明有胃內容物吸人肺內，該方法特異性高，但由於缺乏臨床可行性而不易被接受。另一方法是用核素鍀標記來進行閃爍攝影檢查，記錄肺吸人胃內容物情況。食管內酸灌注激發迷走神經反射引起支氣管痙攣也是診斷胃食管反流導致哮喘的方法。
　　五、治療
　　1、藥物治療：許多抗反流藥物治療哮喘的臨床觀察存在設計上的缺陷，如 ：① 缺少對照組；② 治療前後缺少客觀的哮喘和胃食管反流評價指標；③ 抑酸治療不充分；④ 樣本量小。儘管有這些缺陷，但仍有部分臨床觀察表明抗反流治療可使部分患者哮喘症狀及肺功能改善。Field等[ 對1966年至1996年所有抑酸藥物治療哮喘的結果進行回顧性研究，共包括312例患者18組試驗(其中一部分是在質子泵抑制劑出現以前進行的)，發現其中有69％ 的患者哮喘症狀改善，62％的患者減少了抗哮喘藥物用量，26％ 的患者夜間PEF改善，但是肺功能測試均沒有明顯改變。Meier等在一個雙盲、安慰劑對照、交叉試驗中用20 mg奧美拉唑每天2次連用6周，對伴有胃食管反流的哮喘患者進行治療，發現14例患者中4例FEVl改善大於20％ ，10例FEVl沒有改善的患者中6例在經過6周治療後經檢查仍有食管炎表現，他們的反酸量比有改善者高出3～5倍，這表明在確定結果之前延長抑酸治療時間是非常重要的。其他一些學者的研究也得出相似的結論，如Harding等_l刈用增加劑量的質子泵抑制劑治療30例伴有胃食管反流的哮喘患者，治療前後的結果評估發現，至少有73％ 的患者有PEF改善和(或)哮喘症狀減輕。哮喘症狀隨著時間推移而改善，1個月後30％ 的患者有改善，2個月後43％ 的患者有改善，3個月時改善者可達57％。在有改善者中，FEVl，FEVl／FVC和PEF25％～75％均有明顯改善。但是也有一些研究的結果與此不同。F0rd等用奧美拉唑每天20 mg連續4周治療11例伴有胃食管反流的夜間哮喘患者，發現同安慰劑組相比，哮喘症狀和PEF沒有改變。Teichtahl等同樣在一個隨機、安慰劑對照、交叉試驗中給予20例伴有胃食管反流的夜間哮喘患者奧美拉唑每天40 mg連續治療4周，發現哮喘症狀、吸人 一腎上腺素能受體激動劑劑量、晨間的PEF和呼吸功能沒有明顯變化。而且，這些患者接受食管內酸測試發現，酸的接觸時間並沒有減少。
　　2、手術治療：Field等_l 對1966年至1998年手術治療反酸的24組試驗進行回顧性研究，共包括417例哮喘患者，發現經抗酸手術治療後，90％ 的患者胃食管反流症狀得到改善，79％ 的患者哮喘症狀得到改善，88％ 的患者減少了抗哮喘藥物的用量，27％ 的患者肺功能得到改善。儘管一些試驗在設計上存在缺陷，但仍有證據表明在行抗反流手術治療後，至少有70％ 的患者哮喘症狀明顯改善。
　　3、手術與藥物治療比較：Larrain等就西米替丁300 nag每天4次治療與手術治療的效果進行比較，發現在治療6個月後，無論是藥物組還是手術組同安慰劑組相比較，FEV，PEF和藥物應用情況都有改善。哮喘症狀在對照組中改善36％ ，藥物治療組改善74％ ，手術組改善77％ ，而Sontag等就伴有胃食管反流的72例哮喘患者用雷尼替丁150 mg每天3次治療和手術治療的效果進行比較，5年後的隨訪結果發現，在手術組中，75％ 的患者哮喘症狀減輕或有所改善，而雷尼替丁治療組和對照組中僅有9％ 和4％。由此，Menes等_l J得出結論，抗反流手術治療效果優於H，受體阻滯劑，但是目前還沒有充分的資料來比較手術治療和質子泵抑制劑治療對控制哮喘症狀的差別。