華法林受飲食和藥物相互作用的影響，幾乎所有經肝臟細胞色素P450代謝的酶都與華法林有相互作用，加用或停用任何藥物時，應更密切的監測國際標化的比值比（INR）。有些藥物，如消膽胺抑制華法林的吸收；保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使華法林從血漿蛋白結合部位置換出來，增加其血濃度；先鋒黴素由於抑制腸道產生維生素K的細菌，使維生素K吸收減少妨礙凝血因子的合成；甲氰米胍、滅滴靈抑制華法林的代謝；巴比妥類、利福平、灰黃黴素使華法林代謝加快。根據臨床證據充分的程度，將藥物與華法林的相互作用分為四個等級。
與華法林合用的藥物中，最應引起重視的是阿司匹林和非甾體類抗炎藥，這兩類藥物因為抑制血小板功能而增加華法林出血的危險。阿司匹林和非甾體抗炎藥還腐蝕胃黏膜，進一步增加上消化道出血的機會。即使是低劑量的阿司匹林（75～100mg/d）與中等強度或低強度的華法林合用，也可能增加出血的危險。即使INR低至1.5，合用阿司匹林也增加抗凝治療患者出血的發生率。
Akins在2005年腦卒中年會上報告了SPORTIFIII和SPORTIFV的結果，兩項研究共納入7000多例已經發生過１次卒中或TIA的房顫患者，這兩項研究比較了新型抗凝藥Ximelegatran和華法林預防腦卒中的效果[6，7]。研究者發現，當將阿司匹林與抗凝藥聯合應用時，Ximelegatran組年事件發生率從2.5％增加至3.8％；華法林組從2.9％增加至5.1％。多因素危險分析顯示，當單獨應用上述兩種抗凝藥時，危險比為0.78，而加用阿司匹林後為1.68。因此SPORTIF系列研究的組織者之一Diener教授指出，除非是極高危的冠心病患者，不主張阿司匹林和口服抗凝藥合用。
房顫患者中有三分之一的患者合併冠心病，這些患者既有中風的危險，也有發生心血管事件的危險。如患者已接受抗凝治療，是否還需要合用阿司匹林預防心血管事件呢？目前尚無臨床試驗回答這一問題。以前曾有臨床研究比較在抗凝治療（INR2.0~2.5）的基礎上加用阿司匹林75～100mg/d對預防冠脈事件的影響，發現加用阿司匹林的作用有限，而輕微出血的發生率增加。在冠心病患者中完成的臨床試驗入選患者比房顫患者平均年輕10歲，不代表在房顫患者中也一定有相似的結果。在比較阿司匹林和華法林治療效果的房顫腦卒中預防試驗中，單用華法林比單用阿司匹林能更好的預防冠心病和缺血性中風。從這些研究中可以推測，中等強度的抗凝治療對預防冠脈事件可以提供足夠的保護。加用阿司匹林有可能會進一步降低心血管事件，但肯定會增加出血併發症。美國胸內科醫師協會第7次抗栓學會（ACCP7）認為，合併冠心病的房顫患者同時應用中等強度的抗凝治療和阿司匹林也是可以接受的。
