血管移植物感染的防治策略

　　近年來，儘管血管腔內治療得到迅速發展，但傳統的血管移植手術仍是處理心血管疾病的重要手段，尤其對於治療周圍血管疾病目前還處於不可替代的地位。移植物感染是血管移植術後少見併發症，目前報道的發生率約為1～6％，我科統計近20年資料發生率為1.14％。雖然術後移植物感染髮生率不是很高，但產生的危害非常大，可以導致器官功能喪失、截肢，甚至危及生命，主動脈移植物發生感染引起的死亡率可達33～58％，腹股溝區移植物感染引起的死亡率相對較低，但可導致79％下肢截肢率。因此如何防治血管移植物感染是我們必須面對的重要課題之一。
　　血管移植物感染的微生物學
　　血管移植物感染大部分是細菌感染引起，少部分是真菌、衣原體等引起。早期研究表明，金黃色葡萄球菌佔所有感染的近50％，近來，引起感染的細菌譜有了明顯改變，凝固酶陰性的表皮葡萄球菌已上升為主要致病菌。隨著抗生素的廣泛使用，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染比例也明顯上升，2000年Nasim[4]統計發現，在英國血管外科手術切口及移植物感染中，MRSA感染所佔比例已上升至63％。由於細菌破壞機制不同，感染引起的結果也不盡相同[3]：金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌產生的蛋白酶能夠破壞吻合口部位的膠原和彈力纖維，容易引起宿主血管壁壞死，導致吻合口出血乃至動脈破裂的嚴重後果；而表皮葡萄球菌為正常皮膚共生菌，毒力和侵襲能力較弱，感染引起的組織破壞常侷限在移植物臨近部位，表皮葡萄球菌還可在移植物表面產生多糖樣生物膜，這種生物膜幫助細菌逃避宿主白細胞的吞噬及抗生素的殺傷作用，並允許微生物黏附在人工移植物表面和空隙中，從而引起移植物的慢性感染或潛伏感染。
　　血管移植物感染的危險因素
　　一、病人自身因素
　　目前已比較明確，對於那些常並存糖尿病、尿毒症、黃疸、肥胖、服用類固醇藥物、或免疫力受損的高齡病人，行血管移植後，移植物感染的機率明顯增高。下肢缺血引起的下肢感染、蜂窩織炎、壞疽、感染性潰瘍也是血管移植物感染的危險因素。
　　二、手術部位
　　血管移植物感染與鄰近部位的表淺感染及切口感染明顯相關。在腹股溝區行血管移植手術，移植物的感染機率明顯高於較其它部位，因為這一部位易受臨近的會陰區汙染，而且較多的皮膚皺褶有利於細菌定植，豐富的淋巴管也易導致術後淋巴液滲出。股動脈造影術後的腹股溝區血腫也可增加血管移植物感染的風險，因此對於介入聯合開放手術者，延長兩次手術時間的間隔，可能對降低移植物感染有益。
　　三、手術相關因素
　　腹主動脈瘤破裂、急性肢體缺血等急診病人，行血管移植可增加移植物感染的機會。另外，多次手術、手術時間過長、切口和移植物反覆探查都有增加移植物感染的風險，應儘量避免。
　　四、移植物種類
　　移植物種類也是決定移植物感染的一重要因素。血管移植物主要發生在人工血管，自體靜脈因對感染有內在抵抗性，發生感染的機率相對低很多。人工血管感染的首要事件是細菌黏附，由於移植物材料的成分不同，細菌在材料上的黏附能力也不同，從而影響移植物感染的風險。有體外試驗表明，細菌在編織型的Dacron人工血管上黏附能力高於ePTFE人工血管10到100倍，但臨床統計中還沒有發現兩者有如此巨大的差異。
　　血管移植物感染的診斷
　　血管移植物感染的診斷主要依據臨床症狀、微生物學檢查及影像學檢查做出。
　　一、臨床症狀
　　移植物感染根據術後發生時間可分為早期感染（＜4月）和後期感染（＞4月）。早期感染常表現為全身中毒症狀(高熱、白細胞計數升高)，切口區出現紅、腫、疼痛，引流出膿性液體，移植物血栓形成，吻合口出血等。後期感染缺乏特異性症狀，多為移植物併發症的表現（假性動脈瘤、移植物腸瘻），白細胞升高不明顯，但血沉常加快，當感染進展時，常有局部表現：移植物表面皮膚的紅腫、疼痛，移植物周圍腫塊及竇道形成。
　　二、試驗室檢查
　　試驗室檢查多表現非特徵性的炎症表現：白細胞計數升高、血沉增快、C-反應蛋白 (CRP)升高等。取出的移植物或其周圍穿刺出的積液細菌培養呈陽性是移植物感染的直接證據，還可為臨床選擇抗生素提供依據。但感染的微生物通常包被在由多糖基質組成的生物膜裡，移植物周圍的滲液通常僅表現有白細胞升高，難以分離出致病菌，採用肉湯培養或超聲處理移植物等方法可提高細菌檢出的陽性率。血液等體液培養也可起到輔助診斷作用，但由於抗生素的廣泛應用，尤其在晚期感染病人中，這些檢查常為陰性。另外，分子生物學方法PCR對提高致病菌的診斷起重要作用。
　　三、影像學檢查
　　目前影像學檢查是診斷移植物感染的一種重要方法。影像學檢查能夠識別移植物周圍的積液、炎症反應，並能在其指導下行積液的穿刺、引流，以明確診斷、指導治療。常使用的影像學診斷方法有： CT，MRI，超聲，竇道造影和放射性核素掃描等。增強CT是評估術後移植物感染常用的方法，其敏感性及特異性均較高，軟組織、移植物周圍組織都能獲得很好的辨認，但在疑似早期感染的病例，CT難以區分是手術本身引起的影像改變，還是繼發於移植物感染引起的影像改變。MRI常用於評估移植物感染程度，能更好的評估軟組織的炎症程度，可將移植物周圍積液、炎症性改變與血腫相鑑別。竇道造影和放射性同位素標記成像對移植物感染的診斷也很有幫助，111In或67Ga標記白細胞閃爍掃描，掃描診斷移植物感染準確率能達到90％左右，但其它部位的炎症可能干擾影像的判斷，而且檢查時間稍長，易受肝膽排洩功能影響。近來有報道[5]，PET/CT對疑似感染的明確診斷有獨特優勢，陽性預測率能達到88％，陰性預測值為96％。動脈造影對移植物感染的診斷用處不大，但對血管重建手術方案的制定具有指導作用。
　　血管移植物感染的預防
　　血管移植物感染儘管發生率低，但可造成嚴重的後果，而且處理相當棘手、預後差，因此我們要重視移植物感染圍手術期的預防。
　　一、控制危險因素
　　首先要高度重視已存在的危險因素，對伴有糖尿病和營養不良的患者，應特別強調術前積極控制血糖和支持治療，並儘可能選用自體靜脈作為移植替代物。
　　二、預防性抗生素使用
　　圍手術期預防性抗生素的使用可有效降低術後切口及移植物感染髮生的機率，一般在麻醉誘導時開始使用，術中可根據手術時間長短決定是否追加應用，術後應用一般不超過24小時。當存在遠離手術部位的感染時，在擇期手術中應儘量控制感染後再手術，術後可延長使用抗生素時間至3～5天。Stewart[6]總結分析多個試驗研究表明，作為預防性抗生素，不論是頭孢類抗生素、β-內酰胺類抗生素，還是其它類抗生素，種類的選擇對預防效果無明顯差異。
　　三、正確的手術操作
　　移植物感染主要來自於手術操作時的汙染，術中無菌操作不嚴格造成的直接汙染、鄰近腸管的汙染、血腫引起的繼發感染是主要原因，顯然正確的外科手術操作是降低切口及移植物感染的一個重要前提。術前標記大隱靜脈走行可在獲取大隱靜脈時減少遊離皮膚，降低皮膚壞死機率；在腹腔內操作時，不僅要牽開腹腔內臟器保持良好的手術視野，而且要儘可能避免移植物被腸道微生物感染；術中仔細遊離結紮淋巴管道、確切止血可防止淋巴液滲漏和血腫得形成。對於預防血腫形成，手術操作較局部引流更為重要，常規腹股溝區切口負壓引流不能有效防止淋巴漏和切口感染。
　　四、載藥血管移植物
　　載藥血管移植物在前期試驗研究中對預防感染有著一定作用，但在臨床沒有取得預期的效果。歐洲3個關於載有利福平的Dacron移植物臨床隨機研究表明[7]，載藥移植物可能對早期切口及移植物感染有預防作用，但對術後2年移植物感染無任何預防作用，Earnshaw認為可能與以下原因有關[8]：目前仍無法精確控制移植物的載藥量、藥物的釋放濃度及持續時間，而且利福平主要作用於革蘭氏陽性細菌，對引起臨床嚴重感染的革蘭氏陰性細菌及MRSA的作用效果不理想。
　　血管移植物感染的治療
　　血管移植物感染的治療基本原則包括以下幾部分：取出感染的血管移植物，清除壞死、感染組織，遠端肢體/器官的血流重建，抗感染治療。但由於移植物感染程度和範圍各異，臨床醫生應根據血管移植物感染的具體情況，來制定個體化治療方案。
　　一、取出感染的血管移植物
　　感染的血管移植物可成為持續性膿毒血癥根源，存在破裂、出血及假性動脈瘤形成等風險，術中應根據移植物感染的部位、受累程度、病原菌類型及病人的全身情況對感染移植物做出正確處理。對未累及到移植物的腔外感染，如無敗血症， 人工血管通暢和吻合口完整，可採用局部的清創手術治療，完整保留移植物[9]，外露的移植物用具有抗感染能力、血運良好的轉移肌皮瓣覆蓋。對於侷限在主動脈-股動脈血管移植物遠端的感染，在證實近端主動脈和吻合口部無感染時，可僅切除感染的人工血管臂，部分保留人工血管。由於銅綠假單胞桿菌及MRSA感染可引起吻合口出血等嚴重後果，證實為其感染時，應儘可能完整切除感染移植物，而凝固酶陰性表皮葡萄球菌感染時，在可能情況下可行保留移植物手術。
　　二、清除壞死、感染組織
　　徹底清除壞死、感染組織，動脈壁和人工血管周圍組織應清創至正常組織，為組織的修復創建一清潔面，存留感染的動脈壁將增加再次感染和新的吻合口破裂危險。但臨床通常難以徹底清除壞死組織達到這一要求，尤其在處理主動脈移植物感染時，外科醫生通常不想清除更多的主動脈殘端，並試圖保留腎下殘端吻合口，從而遺留感染的主動脈壁，造成嚴重的後果。處理主動脈殘端時，可使用具有活性的無菌組織覆蓋來降低破裂的風險。
　　三、遠端肢體/器官的血流重建
　　取出感染的血管移植物後，一般都需要行遠端肢體/器官的血流重建，只有在少部分側枝循環已充分建立或原血管移植物僅為緩解間歇性跛行症狀所做，可以不行血管重建。為避免移植物再次感染，傳統的血管重建方案是通過解剖外途徑，手術可一期完成，也可分期完成。傳統的感染移植物切除聯合解剖外旁路手術能能使感染的死亡率降至13％～30％，截肢率降至18％～24％，5年生存率達到50％左右[10]，但解剖外途徑手術範圍廣、創傷大、時間長，而且存在主動脈殘端破裂的顧慮。因此，有很多人嘗試行原位血管重建或經腹膜後行旁路手術，Daenens[11]以自體股靜脈原位置換49例感染的主動脈移植物，5年生存率為60％，通暢率達到91％，沒有發現移植物再感染和瘤樣擴張。
　　再次血管重建可選用的移植物材料有：人工血管，自體血管，深低溫凍存的同種異體血管及載藥血管移植物。其中，自體血管是最佳選擇，但多數病例無適宜的自體血管可供選擇。為解決原位重建時移植物再感染問題，近年來嘗試應用深低溫凍存的同種異體血管及載藥血管移植物，取得了較為滿意的結果。O'Connor[12]總結了37組臨床報道，與傳統解剖外旁路治療主動脈移植物感染相比較，應用深低溫凍存的同種異體動脈及載有利福平的人工血管行原位重建早期死亡率低，再次感染等併發症無明顯差異。
　　然而，由於移植物感染病例數少，一些新的嘗試都是病例報告形式，沒有大樣本隨機分組對照研究，目前採用何種重建方案和移植物材料主要還是取決於外科醫生的熟練程度及患者自身需求。
　　抗感染治療可降低敗血症發生和再發感染的機率，是對外科手術的極其重要的補充，在患者不適宜手術時，抗感染治療也是移植物感染治療的唯一選擇。在細菌培養陽性時，抗感染治療以藥敏試驗結果為依據，常推薦靜脈用藥至少6周，繼之口服抗生素6個月，也有文獻報道的治療時間長達1年。對於經驗性治療選用哪種抗生素更合適，目前尚未達成共識，考慮院內感染佔多數，英國抗生素化療協會建議採用頭孢類及甲硝唑作為早期感染的經驗性治療[13]。對於MRSA感染的患者，應使用糖肽類抗生素（如：萬古黴素、替考拉寧等）。至於晚期感染患者，除危重患者之外，在明確致病菌之前，建議暫緩抗感染治療。
　　總之，血管移植物感染的發生率雖然不高，但可造成嚴重後果，因此我們要重視圍手術期血管移植物感染的預防，對於已發生感染的血管移植物，我們應根據感染的具體情況，來制定個體化治療方案。