妊娠及產後甲狀腺疾病診治指南解讀

　　由於妊娠期及產後甲狀腺疾病的發生不斷增加，其對妊娠、產後的影響正得到越來越多的重視，同時對於妊娠期及產後甲狀腺疾病的認識也在逐步深入，尤其近年許多前瞻性隨機對照研究對多種甲狀腺疾病及其治療對母體、胎兒以及將來小兒智商的影響提出了許多新的見解。正是在這樣的背景下，美國甲狀腺協會彙集了來自於美國甲狀腺協會、亞洲及大洋州甲狀腺協會、拉丁美洲甲狀腺學會、美國婦產科醫師學會、北美助產士聯盟等甲狀腺疾病和妊娠方面的國際專家共同制定了妊娠期及產後甲狀腺疾病診斷及治療指南。指南主要由9部分組成，每個部分由一系列相關問題、對問題的討論以及最後結論性的建議組成。需要提醒的是，雖然大多數建議得到委員會專家的一致同意，但是第9和第76條推薦意見未能達成共識。
　　1、妊娠期甲狀腺功能試驗
　　妊娠期女性的甲狀腺可以通過甲狀腺激素的變化和下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調節來適應孕期逐漸增加的代謝需求。因此妊娠期間健康女性甲狀腺功能試驗的檢測值與非妊娠健康女性存在差異。一般而言，整個妊娠期間女性的TSH值會比非妊娠時的TSH值（參考值為0.4C4.0 mIU/L）有所降低，其正常下限降低約0.1-0.2 mIU/L，正常上限降低約1.0 mIU/L。另外，妊娠期血清TSH濃度還存在種族差異。最後，不同的檢測方法也導致TSH 正常參考值的不同。
　　指南對妊娠期甲狀腺功能試驗的推薦意見包括：1）應根據最佳的碘攝入量，在正常妊娠人群中建立起每三個月所特異的TSH參考值範圍。2）如果實驗室未能建立每3個月所特異的TSH正常值範圍，則推薦以下參考值：妊娠前三個月為0.1-2.5 mIU/L；妊娠中間三個月為0.2-3.0 mIU/L；妊娠後三個月為0.3-3.0 mIU/L。3）評估妊娠期間血清FT4水平的最佳方法是將血清樣本的透析液或超濾液用固相萃取-液相色譜-串聯質譜（LC/ MS / MS）法進行測定。4）如果實驗室未能採用固相萃取-液相色譜-串聯質譜法測定FT4，也可以根據實驗室具體情況，採用測量的或估算的FT4值，但要注意每種方法的侷限性，相比其他指標而言，TSH是反映妊娠期間甲狀腺功能狀態最為準確的指標。5）考慮到FT4檢測結果的變異性較大，特異性的FT4的檢測方法以及每3個月所特異性的血清FT4參考值範圍應該建立。
　　2、妊娠期甲狀腺功能減退症
　　排除很少見的病因如垂體TSH瘤、甲狀腺激素抵抗綜合徵等，原發性妊娠期甲減是指妊娠期間血清TSH濃度升高。在母體TSH水平升高時，必須檢測FT4以區分亞臨床甲減和臨床甲減。臨床甲減是指TSH水平升高>2.5 mIU/L伴FT4濃度減低。如果TSH水平在10.0mIU/L或以上，則無論FT4水平是否低於正常，都要考慮臨床甲減的可能。亞臨床甲減是指血清TSH在2.5-10 mIU/L之間，但FT4濃度正常。另外一個比較常見的類型是母體孤立性低T4血癥，它是指母體TSH水平正常，但FT4濃度低於妊娠正常參考值第5個或第10個百分位點。
　　指南對妊娠期甲減的診斷及處理推薦意見包括（按妊娠期甲狀腺功能試驗的順序排序，以下同）：6）妊娠期臨床甲減均應治療，包括TSH水平在每三個月所特定的參考值範圍以上同時伴FT4下降，如果孕婦的TSH高於10mIU/L時，則無論FT4濃度高低，均需治療。7）妊娠期母體孤立性低T4血癥無需治療。8）雖然亞臨床甲減可能對孕婦和胎兒造成不良影響，但由於缺乏隨機對照研究，目前對甲狀腺抗體陰性的亞臨床甲減孕婦是否需要LT4治療尚缺乏充分的依據（筆者注：考慮到亞臨床甲減的不良影響，權衡利弊，筆者建議對亞臨床甲減給予LT4治療，美國內分泌協會也建議LT4治療）。9）亞臨床甲減孕婦如果TPOAb陽性則應該給予LT4治療（筆者注：此點未能在專家中達成共識，但筆者建議臨床給予LT4治療，理由同上）。10)妊娠期甲減治療推薦選用LT4，不建議採用其他的甲狀腺製劑如T3或甲狀腺片治療。11）LT4治療的目標是使孕婦血清TSH值恢復正常（1-3個月在 0.1-2.5 mIU/L; 4-6個月在0.2-3.0 mIU/L;7-9個月在0.3-3.0 mIU/L）。12）亞臨床甲減孕婦如果開始未予治療，則應每4周檢測一次血清TSH和FT4直到孕16周-20周，以警惕進展到臨床甲減的可能性，在孕26周和32週期間至少應檢測一次，但是這種策略尚未進行過前瞻性研究。13）正在接受LT4治療的甲減患者，一旦出現停經或是家庭妊娠試驗陽性時，需進一步明確是否懷孕，對於明確妊娠的甲減女性，需增加25％-30％的LT4劑量。比較簡單的方法是從懷孕前每天服用一次LT4改為每週服用9次LT4，這樣大約可以增加29％的LT4量。14）妊娠期間LT4量的增加存在較大變異，有的孕婦僅需增加10％-20％，而有的孕婦可能需要增加80％，因此需要個體化，但是一定要維持孕期TSH在正常範圍內。15）對於計劃懷孕的甲減女性，應該在懷孕前調整LT4劑量，使TSH控制在2.5mIU/L以下再懷孕，妊娠前較低水平的TSH（在非妊娠女性正常參考範圍內）可以減少妊娠前3個月TSH增高的可能性。16）對於正在接受LT4治療的妊娠女性，在孕期的前半期應該每4周監測一次TSH，因為LT4的劑量往往需要根據TSH的值進行調整。17）對於正在接受LT4治療的妊娠女性，在孕期第26周和32週期間必須至少檢測一次TSH。18）產後甲減患者，LT4的劑量恢復到妊娠前的劑量，在產後6周應該檢測一次TSH。19）對於接受充分治療的橋本甲狀腺炎患者，除了需要檢測母親的甲狀腺功能以外，不建議進行其他的檢查如孕婦其他的甲狀腺項目檢查、胎兒超聲檢查、臍血樣本檢查等，除非出現妊娠異常情況。20）對於甲狀腺抗體陽性但甲狀腺功能正常且未接受LT4治療的孕婦，在妊娠期間需要監測甲減發生的可能性，在孕期的前半期應該每4周監測一次TSH，在孕期第26周和32週期間必須至少檢測一次TSH。21）雖然有隨機對照研究證實妊娠期間硒的治療可以減少產後甲狀腺炎的發生，但是沒有後續的研究證實或推翻這個結論，所以目前硒的補充不推薦用於TPOAb陽性的孕婦。
　　3、妊娠期甲狀腺毒症
　　甲狀腺毒症是指由於血清FT4和/或FT3濃度增高，引起機體興奮性增高和代謝亢進為表現的臨床綜合徵。妊娠期甲狀腺毒症最常見的原因是妊娠期甲亢綜合徵，它是指在妊娠前半期出現的短暫性的甲狀腺功能亢進症，表現為FT4或TT4升高伴TSH受抑或無法檢出，同時無甲狀腺自身免疫的血清標誌物，它的發生是由於妊娠時hCG升高所致，可能與妊娠劇吐有關。而Graves’病則是自身免疫所致甲狀腺毒症最常見的原因。較少見的非自身免疫性甲狀腺毒症的原因包括毒性多結節性甲狀腺腫，毒性腺瘤，人為造成的甲狀腺毒症。由於hCG的影響，妊娠期TSH的水平可以低至0.03 mIU/mL，甚至無法檢出，因此妊娠期甲亢的診斷一定要結合FT4的高低，TSH受抑或無法檢出同時伴FT4升高可以確立臨床甲亢的診斷。對於一個診斷為妊娠期甲狀腺毒症的孕婦，臨床上最為關鍵的是鑑別妊娠期甲亢綜合徵和Graves’病甲亢，既往無甲狀腺疾病史，臨床無甲狀腺腫大、眼病等表現常提示妊娠期甲亢綜合徵的診斷。
　　指南對妊娠期甲狀腺毒症的診斷及處理意見包括：22）對於在妊娠前三個月存在TSH受抑制（TSH <0.1 mIU/L）的孕婦，需進一步詢問病史和體格檢查，對於所有患者必須進行FT4的檢測，TT3和TRAb的檢測對於明確診斷甲亢可能有用。23）目前沒有足夠的證據支持或反對採用甲狀腺超聲檢查來鑑別妊娠期間甲亢發生的病因。24）妊娠期間不應該進行放射性碘掃描或吸碘試驗。25）對於妊娠期甲亢綜合徵和妊娠劇吐時的治療包括支持療法、處理脫水，如果病情嚴重考慮住院治療。26）抗甲狀腺藥物不推薦用於妊娠期甲亢綜合徵（筆者注：妊娠期甲亢綜合徵其實就是指hCG相關性甲亢）孕婦。27)甲亢女性應在懷孕前使甲狀腺功能恢復正常。28）在懷孕前3個月推薦服用丙基硫氧嘧啶治療甲亢，如果服用的是甲巰咪唑，一旦證實懷孕的話需在妊娠前3個月換成丙基硫氧嘧啶，3個月以後考慮換成甲巰咪唑（筆者注：在孕期前3個月使用丙基硫氧嘧啶的主要原因是孕期前3個月使用甲巰咪唑可能會導致皮膚髮育不良等先天性畸形，而服用丙基硫氧嘧啶尚未有致畸報導，而在3個月後換成甲巰咪唑則是考慮到丙基硫氧嘧啶可能會引起嚴重的肝臟毒性。筆者建議孕期採用丙基硫氧嘧啶，而無需換用甲巰咪唑，因為如果使用3個月丙基硫氧嘧啶未出現肝臟毒性，以後再發生肝臟毒性的可能性並不是很大，但是一定要定期檢測肝功能）。29）除非出現胎兒甲亢，否則不建議LT4和抗甲狀腺藥物的聯合應用（筆者注：因為LT4通過胎盤很少，如果聯合使用LT4和抗甲狀腺藥物，必然導致抗甲狀腺藥物劑量加大，對胎兒不利）。30）在抗甲狀腺藥物治療期間，孕婦的FT4和TSH應該每2-6周監測一次，血清FT4的目標值是維持在正常參考值中等程度的上限（筆者注：一個比較簡單的方法是維持FT4在正常參考值的上1/3）。31）甲狀腺切除手術很少用於治療妊娠期甲亢，如果需要的話，最佳手術時間選擇在妊娠中期第4-6個月。32）如果孕婦既往有Graves’病病史或是新診斷為Graves’病，孕婦應在妊娠第20-24周進行TRAb的檢測。33）對於甲亢未能控制或是體內有高水平TRAb（比正常參考值上限大3倍）的孕婦，應該進行胎兒超聲檢查，超聲檢查包括心率、胎兒生長情況、羊水量和胎兒甲狀腺。同時應該和有經驗的產科醫生溝通討論。34）僅在某些極少見的情況下才需進行臍帶穿刺，且應該選擇適當的時機。服用抗甲狀腺藥物的孕婦如果發現胎兒甲狀腺腫大時，為了明確胎兒是甲亢還是甲減，臍帶穿刺有時候是有用的。35）甲巰咪唑每天的劑量達到20-30mg時，對於哺乳期母親及嬰兒也是安全的。由於可能發生的嚴重肝臟毒性，所以丙基硫氧嘧啶在劑量達到300mg/天時一般作為二線藥物選擇。抗甲狀腺藥物應該在哺乳後立即服用，而且應該分次服用。
　　4、妊娠期碘營養的臨床建議
　　由於妊娠期孕婦甲狀腺激素產生增加、尿碘排洩增加以及胎兒對碘的需求，因此孕婦對碘的需求較非妊娠時增加。另外，嬰兒所需的碘主要通過乳汁攝取，因此產婦對碘的需求也是增加的。
　　指南對妊娠期孕婦及產後女性的碘營養建議如下：36）所有孕婦及哺乳期女性每天至少應該攝入250ug的碘。37）在北美洲，為了保證每天250ug碘的攝入，對於計劃妊娠、已經妊娠和哺乳期女性建議給予含有150ug碘的口服含碘膳食添加劑，建議以碘化鉀的形式補充，主要是考慮到其他形式的碘不能提供比較穩定的碘攝入（筆者注：因為飲食中還含有碘，所以另外的100ug碘是由食物提供的）。38）對於北美洲以外的地區，保證充足碘攝入的策略可以根據當地的膳食結構和加碘鹽的情況進行適當調整。39）除非因為Graves’病在術前準備時需要攝入藥理劑量的碘，其他情況下都不應該使孕婦暴露於藥理劑量的碘。臨床醫生在決定給予孕婦處分藥物或是進行某些診斷試驗時，如果這些藥物或試驗將會使孕婦暴露於高碘環境中，一定要權衡利弊。40）考慮到過多的碘攝入可能存在導致胎兒甲減發生的潛在風險，因此孕婦每天從飲食和含碘膳食添加劑中攝入的碘不應該超過500-1100ug（筆者注：攝碘過多或過少都會導致甲狀腺疾病發病率增高，因此碘攝入應該是適量，而不是越多越好）。
　　5、自發性流產、早產和甲狀腺抗體
　　自發性流產是指在孕期第20周以前發生的流產。雖然甲狀腺抗體陽性和自發性流產之間存在一個比較明確的相關性，但是目前還不能證明甲狀腺抗體陽性和自發性流產之間的因果關係。早產也是最常見的圍產期併發症之一，它是導致新生兒死亡的首要原因、嬰兒死亡的第二位原因。雖然已經有學者研究了甲狀腺抗體和早產之間的關係，但是不同研究得出的結論卻不一致。
　　考慮到研究結果的不一致性，指南對自發性流產、早產和甲狀腺抗體之間的關係建議並沒有一個明確的答案，建議包括以下幾點：41）目前對於妊娠前3個月是否需要對所有孕婦進行甲狀腺抗體的篩查還沒有充足的證據支持或是反對。42）對於以下三種情況是否需要進行甲狀腺抗體的篩查或進行治療還缺乏充分的證據支持或是反對：一是妊娠期間服用LT4或靜脈使用免疫球蛋白的孕婦在妊娠前3個月；二是甲狀腺功能正常的女性出現過單次流產或多次流產；三是做過體外受精的女性。43）對於妊娠期間甲狀腺抗體陽性但甲狀腺功能正常的女性是否需要LT4治療還缺乏充足的證據支持或是反對。44）對於妊娠期間甲狀腺功能正常但甲狀腺抗體陽性且進行過輔助生殖技術的女性是否需要LT4治療還沒有充足的證據支持或是反對。45）在妊娠前3個月是否進行甲狀腺抗體的篩查或是給予甲狀腺抗體陽性、甲狀腺功能正常的女性LT4治療以預防早產的發生目前還沒有充足的證據支持或是反對。
　　6、甲狀腺結節和甲狀腺癌
　　妊娠期甲狀腺結節和甲狀腺癌的處理關鍵是要在明確診斷和臨床治療之間找到一個較好的平衡點而避免可能對母親、胎兒以及妊娠本身造成的不良影響。仔細的甲狀腺及頸部淋巴結觸診對於甲狀腺結節和甲狀腺癌的診斷十分重要。在輔助檢查中，甲狀腺超聲最為準確，它可以明確甲狀腺結節的存在、瞭解結節的特徵、監測結節大小的變化、評估頸部淋巴結情況。甲狀腺超聲提示惡性結節的徵象包括低迴聲結節、邊緣不規則、結節內血管紊亂、高度大於寬度的結節、微小鈣化。甲狀腺細針穿刺檢查是一種安全的診斷方式，可以在孕期的任何時間進行。除非臨床或超聲懷疑是惡性結節，否則對於小於10mm的甲狀腺結節一般不需要進行甲狀腺細針穿刺檢查。所有患有甲狀腺結節的孕婦都應該進行TSH和FT4的檢測以評估甲狀腺功能，但結果通常是正常的。
　　指南對於妊娠期甲狀腺結節和甲狀腺癌的診斷及處理建議如下：46）對於妊娠期甲狀腺結節的檢查，其最佳的診斷策略是建立在危險分層的基礎上，所有女性都應該進行完整的病史詢問、詳細的體檢、血清TSH的檢測和頸部超聲的檢查。47）對於有甲狀腺結節的孕婦進行降鈣素的檢測是否有用目前尚不知道。48）甲狀腺結節或是淋巴結穿刺對於妊娠本身不會增加其額外的風險。49）對於在妊娠期間發現的甲狀腺結節如果超聲提示有惡性徵象，應該進行甲狀腺細針穿刺檢查。對於可能是良性的甲狀腺結節，根據孕婦的意願，可以將甲狀腺細針穿刺推遲到產後。50）同位素碘顯像、檢測劑量或治療劑量的同位素碘的攝入在妊娠期間都是禁止的。對於妊娠前12周由於疏忽導致的孕婦同位素碘攝入似乎不會損傷胎兒的甲狀腺組織（筆者注：因為胎兒的甲狀腺在妊娠前12周無攝碘能力，所以同位素碘不會濃集在胎兒甲狀腺，從而避免了同位素碘對胎兒甲狀腺的破壞，但是考慮到安全性，仍然應該避免孕婦在妊娠前12周同位素碘的攝入）。51）妊娠期間發現的分化良好的甲狀腺癌，如果不予治療其預後相似於非妊娠患者，故手術一般可以推遲到產後。52）妊娠對甲狀腺髓樣癌的影響尚不明確，對於在妊娠期間發現的較大的原發性甲狀腺惡性腫瘤或是出現了淋巴結轉移時建議手術治療。53）在妊娠中期3個月進行的甲狀腺癌手術目前沒有發現會增加孕婦或是胎兒的風險。54）孕婦的甲狀腺結節如果經甲狀腺細針穿刺提示是良性結節時，一般不需要手術，除非甲狀腺結節迅速增大或出現了嚴重的壓迫症狀。產後發現的甲狀腺結節的處理原則可以參照2009年美國甲狀腺協會的指南。55）分化良好的甲狀腺癌如果決定推遲到產後手術，孕婦頸部超聲應該每3個月檢查一次以評估腫瘤的生長情況，這有助於決定手術是否需要立即進行。56）分化良好的甲狀腺癌推遲到產後手術對於患者的預後不會造成不利影響，但如果在妊娠中期之前發現腫瘤生長明顯或者出現了淋巴結轉移，則推薦手術治療。57）患有分化良好的甲狀腺癌的孕婦，如果手術推遲到產後，可考慮甲狀腺激素治療，LT4治療的目標是將血清TSH水平控制在0.1C1.5mIU/L。58）除非出現下列情況即甲狀腺結節生長迅速和/或出現淋巴結轉移，否則對於甲狀腺細針穿刺懷疑是甲狀腺癌但暫不需要手術時，不推薦給予孕婦甲狀腺激素治療。59）分化型甲狀腺癌（由危險分層判定）的女性其孕前的TSH目標值在妊娠期間仍需維持，血清TSH應該每4周監測一次直到孕期第16-20周，在孕期第26-32週中至少監測一次。60）目前沒有證據表明以前暴露於放射性碘會影響今後的妊娠和所生後代。在放射性碘治療後6個月才能考慮妊娠，在放射性碘治療後如果打算妊娠，則應該在妊娠前使LT4的服用劑量達到一個穩定的劑量。61）對於低風險的甲狀腺癌患者在懷孕前無甲狀腺球蛋白水平增高或是不存在器質性疾病，如果在孕前有過分化型甲狀腺癌治療病史，妊娠期間超聲和甲狀腺球蛋白的監測是不需要的。62)對於在懷孕前存在高水平的甲狀腺球蛋白或是存在持續的器質性疾病的孕婦，如果以前進行過分化型甲狀腺癌的治療，則應該在妊娠期間每3個月檢查一次超聲。
　　7、產後甲狀腺炎
　　產後甲狀腺炎是指懷孕前甲狀腺功能正常的女性在產後一年內發生的甲狀腺功能失調。其典型臨床表現為開始的一過性甲狀腺毒症，隨後發生一過性甲減，最後甲狀腺功能恢復正常。所有的由產後甲狀腺炎引起的甲亢可以恢復，但是部分甲減會演變成終身甲減。大多數產後甲狀腺炎女性在甲亢階段往往無心悸、乏力等甲亢症狀，但是在甲減階段常會出現畏寒、皮膚乾燥等甲減表現。
　　指南對於產後甲狀腺炎的診斷及處理建議包括：63）患有產後抑鬱的女性應該進行TSH、FT4和TPOAb的檢測。64）在產後甲狀腺炎的甲狀腺毒症階段，對於有症狀的女性可以服用β受體阻斷劑，服用最低劑量但可以緩解症狀的普萘洛爾（心得安）是一個比較好的選擇，治療可能需要持續幾個月。65）在產後甲狀腺炎的甲狀腺毒症階段，不推薦使用抗甲狀腺藥物治療。66）產後甲狀腺炎甲狀腺毒症消退後，在產後1年內應該每2個月（或出現甲減症狀時）檢測一次TSH以及時發現產後甲狀腺炎甲減階段的出現。67）產後甲狀腺炎出現甲減症狀時，應該在4-8周後複查TSH或者立即開始LT4治療（甲減症狀嚴重或計劃妊娠或患者有治療意願時可給予LT4治療）。產後甲狀腺炎無甲減症狀時，可以在4-8周後複查TSH。68）產後甲狀腺炎伴甲減女性如果打算懷孕時應該給予LT4治療。69）產後甲狀腺炎開始給予LT4治療時，將來的停藥應該考慮，藥物減量可以在開始治療後6-12月開始，但是如果患者計劃懷孕，或是處於哺乳期或者已經懷孕則不能將藥物減量。70）有產後甲狀腺炎病史的女性應該每年檢查一次TSH以評估可能出現的永久性甲減。71）對於甲狀腺抗體陽性但甲狀腺功能正常的孕婦服用LT4或是碘來預防產後甲狀腺炎的發生是無效的，因此不予推薦。
　　8、妊娠期甲狀腺功能篩查
　　目前對於是否需要對所有孕婦進行甲狀腺功能的篩查以識別並治療妊娠期甲狀腺功能失調仍然存在很大的爭議。指南對妊娠期甲狀腺功能篩查的建議如下：72）目前沒有足夠的證據支持或反對在妊娠前3個月對孕婦進行常規的TSH篩查。73）迄今為止還沒有研究證實治療母體孤立性低T4血癥存在益處，因此對孕婦進行常規的FT4篩查不予推薦。74）目前沒有足夠的證據反對或支持對甲減高危女性在孕前進行TSH檢測。75）所有孕婦在第一次產前檢查時應該口頭詢問既往有無甲狀腺功能失調病史、或是否服用過LT4、或是否服用過抗甲狀腺藥物。76）在妊娠早期應該獲得以下甲減高危女性的血清TSH值以觀察有無甲狀腺功能減退的存在：既往有甲狀腺功能失調病史或甲狀腺手術史；年齡>30歲；檢查發現甲狀腺功能失調或甲狀腺腫大；TPOAb抗體陽性；1型糖尿病或其他自身免疫性疾病；有流產或早產史；有頭頸部放射史；有甲狀腺功能失調家族史；病態肥胖（BMI ≥40 kg/m2）；使用胺碘酮、鋰或最近使用過碘造影劑；不孕不育；居住於碘中等程度缺乏到嚴重缺乏地區（筆者注：此點未能在專家中達成共識。考慮到甲減的危害，筆者建議對甲減高危孕婦進行甲狀腺功能篩查以儘早發現可能存在的甲減，早期干預，避免對孕婦、胎兒及妊娠本身造成不良影響）。
　　9、結語及將來的研究方向
　　需要指出的是，由於在甲狀腺和妊娠研究領域仍然缺乏高質量的雙盲安慰劑對照試驗，因此妊娠期及產後甲狀腺疾病診治指南中許多建議仍然缺乏高質量的循證醫學證據，在指南76條建議中，僅有18條是循證醫學證據等級最高的A級，因此將來在臨床上迫切需要進行高質量的隨機對照研究，例如對於甲狀腺功能正常但甲狀腺抗體陽性的孕婦給予LT4治療是否可以預防自發性流產和早產的發生、哺乳期碘的補充是否對嬰兒甲狀腺功能以及認知存在影響等等。