2015年NCCN先後發佈兩版的膀胱癌診治指南，新版指南針對膀胱癌的診斷及治療進行了部分內容更新。相比較於腎癌、前列腺癌等泌尿腫瘤，膀胱癌的治療進展，特別是晚期膀胱癌的治療突破較少，但仍然持續不斷有所發展。
雖然中國人口眾多，是膀胱癌新發患者的第二大國，但WHO數據顯示我們國家已經成果膀胱癌的死亡第一大國，因此對於膀胱癌的規範化治療，特別是進展期的治療，尤其迫在眉睫。本文將對該指南內科治療部分進行解讀，以便於國內的腫瘤內科醫師以及泌尿腫瘤醫師更好地理解和遵循指南，提高對於膀胱癌的內科治療認識，使患者能夠獲益。
一、膀胱癌的新輔助化療
對於肌層侵犯的膀胱癌患者，化療是重要的治療組成部分。越來越多的循證醫學證據支持對於分期為T2或T3的膀胱癌接受膀胱全切術前接受新輔助化療。兩項隨機臨床研究顯示新輔助化療具有生存獲益，尤其是臨床分期為T3的病變。其中一項納入307例肌層侵犯的膀胱癌隨機接受單獨膀胱根治性切除或術前3週期MVAC方案新輔助化療後接受手術治療，結果顯示新輔助化療提高中位生存(77 vs 46個月)，並且顯著降低了病灶殘留率，同時新輔助化療並未增加治療相關的死亡率。
另外涉及11項臨床研究共3005例膀胱癌患者的薈萃分析顯示順鉑類為基礎新輔助化療可以提高5年生存率以及無病生存率。因此NCCN指南2015版將T2分期及其以上的膀胱癌患者接受順鉑為主的新輔助化療作為1級證據推薦。而對於腎功能不全的患者，NCCN指南不建議將卡鉑作為順鉑的替代用藥用於新輔助化療中，這樣的患者不推薦進行新輔助化療。
至於具體方案用藥，除了傳統MVAC方案外，劑量密集MVAC方案具有更佳的耐受性，一項多中心前瞻性Ⅱ期臨床研究顯示劑量密集型MVAC方案安全性更優、至手術時間更短，而獲得病理CR率類似。另一項國際多中心隨機臨床試驗(BA06 30894)研究了順鉑+甲氨蝶呤+長春鹼(CMV)方案新輔助化療的療效，共入組967例患者，術前接受CMV方案新輔化患者死亡風險降低16％。雖然目前尚無GC方案新輔助化療大型臨床研究，但結合既往研究顯示GC方案與傳統MVAC方案等效，因此新輔助化療方案推薦劑量密集MVAC(DDMVAC)方案、GC方案或CMV方案治療3-4週期。
二、保留膀胱的化療策略
放療聯合順鉑為基礎同步化療(作為放療增敏劑)是目前肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱治療最常見也是研究最多的治療方案。完整TURBT後，進行40Gy的外照射(常為4個放療野);並在第1和第4周給予兩週期順鉑方案同步化療，這些誘導治療結束後，重新進行內鏡下評估，如膀胱鏡未見腫瘤，且細胞學和活檢均為陰性，則加用25Gy的鞏固外照射放療聯合一週期順鉑化療。數項前瞻性臨床研究顯示該方法有效，如RTOG 89-03研究以及RTOG 97-06研究。
目前認為，以下放療增敏方案均可用於最大程度TURBT術後保留膀胱的同步放化療：順鉑(2A類推薦)，順鉑+5-FU(2A類推薦)，5-FU+絲裂黴素(2A類推薦)，順鉑+紫杉醇(2B類推薦)，以及低劑量吉西他濱(2B類推薦)。若有合適臨床研究，推薦加入。
三、膀胱癌的術後輔助化療
對於膀胱癌的術後輔助化療，由於尚無隨機大樣本臨床研究顯示全身輔助化療可以帶來生存獲益，相應的一些臨床研究結論存在衝突，現階段不能證實輔助化療能延緩復發或延長生存，因此膀胱癌術後輔助化療的證據級別水平不如新輔助化療。
通常認為對於病理分期為T2及其以下的病變，且無淋巴結轉移的膀胱癌患者，其復發風險較低，不建議接受術後輔助化療。但目前的數據提示輔助化療可能可以延緩腫瘤復發轉移，因此復發及高危患者應用輔助化療是可行的。已有研究證實這部分高危患者術後輔助化療可降低30％的死亡率，特別是如果這類患者術前未接受新輔助化療，通常建議術後輔助化療，推薦證據為2B級。
總體來說對於病理分期為T3及其以上，或淋巴結轉移的患者，由於其高危復發，至少三週期以順鉑為基礎聯合方案化療(例如MVAC或更常見的GC方案)可用於輔助治療中。選擇的方案有CAP(環磷酰胺+多柔比星+順鉑)、MVAC方案、MVEC方案(甲氨蝶呤+長春鹼+表柔比星+順鉑)、GC方案(吉西他濱+順鉑)。膀胱非尿路上皮癌(無論任何分期)中應用輔助化療尚缺乏證據支持。
四、轉移性膀胱癌的治療
對於不能手術以及轉移性膀胱癌的治療，應採取化療為主的綜合治療，既往常用方案為MVAC方案，但自從吉西他濱以及紫杉醇等化療藥物問世後，新的化療方案對原有方案構成了挑戰。一項GC方案與標準MVAC方案比較用於晚期膀胱癌的隨機對照Ⅲ期臨床研究，結果顯示兩組客觀有效率分別為49％與46％，長期隨訪顯示中位生存時間分別為14.0個月與15.2個月，中位PFS時間分別為7.7個月與8.3個月，均無顯著差異，證實GC方案與標準MVAC方案等效，而耐受性方面，GC方案明顯優於MVAC方案。
而另外一項用於比較劑量密集MVAC方案與標準MVAC方案的Ⅲ期臨床研究，中位隨訪7.3年，生存率分別為24.6％與13.2％，且劑量密集MVAC方案的耐受性更佳。基於兩項隨機對照臨床研究，NCCN指南將劑量密集MVAC方案與GC方案作為1類證據推薦用於不能手術或轉移性膀胱癌的一線化療。對於腎功不全的患者，吉西他濱聯合卡鉑，以及甲氨蝶呤聯合卡鉑及長春鹼兩方案的客觀有效率可達到42％與30％，因此對於腎功能不全患者，NCCN指南認為卡鉑可作為順鉑的替代用藥。
而紫杉醇也是一項針對膀胱癌有效的化療藥物，紫杉醇聯合順鉑、紫杉醇聯合吉西他濱也在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中得到療效驗證。而紫杉醇聯合順鉑與吉西他濱的三藥聯合方案(PCG)，一項Ⅲ期隨機對照臨床研究(ECORT30987)比較了對於轉移性尿路上皮癌是否優於GC方案，結果顯示客觀有效率分別為55.5％與43.6％，中位總生存時間分別為15.8與12.7個月，中位PFS時間為8.3與7.6個月，均未獲得顯著性差異，不良反應方面三藥治療組中性粒細胞減少發生率明顯高於GC方案，因此NCCN指南專家委員會認為患者從PCG方案治療中獲益有限，未予以推薦。
但亞組分析原發病灶來源於膀胱的轉移性尿路上皮患者PCG治療組中位OS顯著優於GC治療組(15.9vs 11.9個月)，因此PCG方案對於部分患者仍然有可能獲益。儘管未獲得NCCN指南推薦，但基於該試驗，不含順鉑的上述方案，也就是紫杉醇聯合吉西他濱可作為腎功能不全或合併其他併發症患者的一線治療推薦，推薦級別為2B級。
對於轉移性膀胱癌的二線治療，尚未標準治療推薦，NCCN指南強烈推薦患者參加相應臨床研究。實際臨床工作中，如果沒有相應臨床研究，可以根據一線方案用藥情況，選擇單藥多西他賽、紫杉醇或吉西他濱等單藥方案作為二線用藥，但二線化療療效有限，仍需要探索更為有效的治療方案。雖然免疫檢查點抑制劑，如PD-L1單抗、PD-1單抗，在尿路上皮癌二線治療前景較好，但沒有相應Ⅲ期臨床試驗數據，指南並沒有進行相應推薦。
轉移性膀胱癌患者接受2-3週期化療後需要進行評估，若複查病灶縮小或穩定，則應繼續原方案化療2週期。初始時原發灶無法切除、但化療後達到大PR(部分緩解)，以及化療後僅殘留了孤立可切除病灶患者，可考慮手術或放療，這部分患者經過上述處理方式可帶來生存獲益。病灶完整切除後，根據患者的耐受性，可考慮再進行2週期化療。不考慮手術或放療患者而言，通常推薦化療最多不超過6週期，具體週期數取決於藥物療效。若治療2週期後無效或出現嚴重不良反應，則推薦更換治療方案，應充分考慮到患者一般情況、病灶的範圍和一線治療方案。
五、非尿路上皮來源膀胱癌的化療
膀胱癌的病理類型主要為尿路上皮癌，但仍有少量非尿路上皮癌病理類型，包括腺癌以及鱗癌。這些患者的治療應根據病理進行，多學科綜合治療，仍然以手術為主，放療是重要的治療組成部分，而化療用藥實踐偏少，通常採用對這些病理類型敏感的方案進行，如鱗癌，可採用氟尿嘧啶以及紫杉醇等。總體來說，對於非尿路上皮癌類型的膀胱癌，全身化療的推薦仍較為有效。
六、總結
每年NCCN關於各類腫瘤的治療指南推薦都廣為關注，對於膀胱癌來說，進展期膀胱癌的治療，尤其內科治療進展應該來說遠不如其他常見腫瘤，期待有效的二線治療，如靶向治療、免疫治療，但基於目前的循證醫學，NCCN對於膀胱癌的內科治療在國內仍需要進一步規範，強調多學科的綜合治療，仍然是進展期膀胱癌治療的基本共識。
