小細胞肺癌NCCN指南更新六大要點是甚麼？

　　2012版非小細胞肺癌NCCN臨床實踐指南的修訂內容較為廣泛，亮點也頗多，比如在手術、病理分型、基因檢測、藥物治療等方面均有調整。通過內容的更新，我們也看到非小細胞肺癌（NSCLC）的個體化治療已更加趨於規範和完善。本文僅就一些更新要點進行解析。
　　更新1
　　VATS被納入早期肺癌的標準治療
　　電視胸腔鏡手術（VATS） 又稱胸腔鏡肺葉切除術，被視為二十世紀末期胸外科界革命性的一大突破，是微創胸腔外科應用範圍最廣泛的胸腔鏡手術。VATS的出現是對開胸手術的一個巨大挑戰，近年來VATS在胸外科治療領域已廣為普及。2007年美國有近1/3的肺癌手術為微創胸腔鏡手術，比2002年增長了300％。VATS與開胸手術相比在手術時間、術中出血量及術中淋巴結清掃數量方面均無明顯差異，其優勢在於手術創傷小、保護肺功能、減少術後疼痛、術後恢復快，並可縮短住院時間、降低成本，對高危患者存在優越性。
　　目前的循證醫學證據顯示，VATS治療Ⅰ期周圍型NSCLC的療效與傳統開胸手術結果無明顯差異，所以2012版NCCN指南推薦如患者無解剖學和手術方面的禁忌證，只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，VATS是一個可接受的合理選擇，應成為早期肺癌的標準治療，也是未來肺癌外科治療發展的主要方向之一。
　　更新2
　　“原位腺癌”取代細支氣管肺泡癌
　　2011年初，國際肺癌研究學會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會（IASLC/ATS/ERS）公佈了肺腺癌的國際多學科分類新標準。這個分類標準考慮到不同學科對肺腺癌認識的更新，是首次以多學科整合平臺為基礎的分類。新標準較大的變化之一就是取消了細支氣管肺泡癌這個概念，因為該詞在5種不同類型的腺癌中均有使用，給臨床診治和研究造成很大混亂。
　　2012版NCCN指南同樣採取了新的腺癌分類標準：原位腺癌（AIS）、微浸潤腺癌（MIA）、浸潤性腺癌和浸潤性腺癌變異型。“原位腺癌”是腺癌的一個新分類，即侷限性的腫瘤細胞沿肺泡壁呈鱗屑樣生長，無間質、血管或胸膜浸潤的小腺癌（≤3 cm）。這個新名詞將取代“細支氣管肺泡癌”，這也是2012版NCCN指南病理部分最重要的更新。
　　更新3
　　明確FISH為ALK基因檢測金標準
　　2012版NCCN指南推薦腺癌、大細胞癌、NSCLC NO期患者進行ALK檢測，並作為2A類推薦。而對於鱗癌患者則不常規推薦EGFR突變檢測和ALK檢測。
　　在病理原則中，NCCN推薦採用熒光原位雜交（FISH）方法檢測NSCLC中EML4-ALK融合基因。儘管聚合酶鏈反應（PCR）和免疫組化法（IHC）還在評估當中，但FISH檢測法優於以上兩者，目前被認為是“金標準”，一個很大的優點是目前已有商業化探針，可用於診斷ALK重排。所以FISH檢測將有助於確定可從克唑替尼治療中受益的肺癌患者。
　　儘管EML4-ALK陽性患者的某些特徵（如腺癌、不吸菸或輕度吸菸）與EGFR突變者相似，但ALK陽性的患者對EGFR TKIs耐藥。2012版NCCN指南指出，EGFR突變和ALK重排往往是互相排斥的，對於ALK陽性但克唑替尼耐藥的患者，二線治療給予厄洛替尼或吉非替尼是無效的。
　　更新4
　　克唑替尼加入一線治療行列
　　2012版NCCN指南推薦對於ALK陽性的NSCLC患者一線治療可選擇克唑替尼。近年來，EML4-ALK已成為靶向治療研究的新寵。在NSCLC患者中，ALK重排的陽性率大約為3％～5％，在腺癌、從未吸菸或少量吸菸的患者中EML4-ALK
　　融合的幾率高，且與ALK陰性的NSCLC患者相比，ALK陽性患者年齡較輕，但預後較差。
　　克唑替尼是ALK和c-MET基因或其變異體的雙重阻斷劑。兩項多中心單臂臨床試驗顯示，對於ALK陽性的NSCLC患者，克唑替尼具有顯著的治療活性。一項是PROFILE1001研究第2部分擴展隊列研究，共納入119例患者，克唑替尼組的客觀緩解率（ORR）為61％，中位緩解持續時間為48.1周。另一項研究是PROFILE 1005，來自12個國家的136例既往化療失敗的ALK陽性晚期NSCLC患者（93％的患者至少接受過2個以上化療方案的治療）接受克唑替尼治療。結果顯示，患者ORR為50％，中位緩解持續時間為41.9周。兩項研究觀察到的最常見的不良反應（≥25％）為視力障礙、噁心、腹瀉、水腫和便秘。基於以上兩項研究結果，2011年8月美國FDA批准克唑替尼用於局部晚期或轉移性ALK陽性NSCLC的一線治療。
　　克唑替尼是否可用於二線治療？目前一項正在進行的隨機Ⅲ期臨床研究（PROFILE1007）對克唑替尼與其他二線治療方案進行了比較，我們也期待結果的發表。
　　克唑替尼加入一線治療無疑是NSCLC患者靶向治療的一項重大突破，但是儘管有效率比較高（>80％），但克唑替尼治療有效的患者通常在用藥1年後就會發生耐藥，所以探明克唑替尼耐藥機制及如何克服耐藥仍有待進一步研究探索。
　　更新5
　　維持治療又添生力軍――吉西他濱
　　肺癌的維持治療已經得到廣泛的關注。隨著培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼、多西他賽等藥物批准用於維持治療，在2012版NCCN指南中吉西他濱也被作為2A類推薦用於繼續維持治療。
　　2010年M. Perol等在《J ournal of Clinical Oncology》雜誌上發表了IFCT-GFPC0502研究結果。這是一項隨機Ⅲ期臨床研究，肺癌患者一線給予順鉑+吉西他濱方案化療4週期後按1:1:1隨機分為吉西他濱維持、厄洛替尼維持或觀察三組。結果顯示，維持治療組的PFS都明顯較觀察組延長，其中吉西他濱維持治療組的PFS延長尤為突出（3.8個月），而厄洛替尼維持治療組的PFS為2.9個月，觀察組的PFS為1.9個月。Brodowicz於2006年在 《Lung Cancer》上發表的Ⅲ期隨機臨床研究，對比一線應用吉西他濱+順鉑方案後吉西他濱繼續維持治療組與最佳支持治療組的療效，結果顯示兩組PFS略有差異，但OS無差異。因此，2012版NCCN指南推薦吉西他濱作為繼續維持治療藥物，NSCLC患者尤其是鱗癌患者在維持治療時又多了一種藥物選擇。
　　2012版NCCN指南對維持治療的推薦級別也做了提升。對於腺癌、大細胞癌、NSCLC 患者，繼續維持治療中將培美曲塞從2B類推薦改為2A類推薦；換藥維持治療中厄洛替尼從2B類推薦改為2A類，且刪除了多西他賽（3類）。對於鱗癌患者，換藥維持治療中厄洛替尼從2B類推薦改為2A類，多西他賽從3類推薦改為2B類。
　　更新6
　　其他方面的更新
　　二線治療
　　目前肺癌二線治療的緩解率不足10％。對於一線治療中或一線治療後進展的PS 0~2的患者，NCCN指南推薦給予多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼或含鉑類的兩藥方案±貝伐珠單抗。
　　因克唑替尼已被寫入NCCN指南，所以在含鉑類的兩藥方案±貝伐珠單抗後將“若厄洛替尼已作為一線方案併為腺癌類型”改為“若厄洛替尼或克唑替尼已作為一線方案併為非鱗癌病理類型”，並且推薦級別從2B類改為2A類。
　　放療建議
　　對於早期肺癌，由於與手術和3D CRT相比，SABR的局部控制率和總生存期較高，且成本效益更好，所以新版NCCN指南指出：ⅠA期 （周圍 T1ab，N0）的輔助治療，不能手術的患者，將根治性RT改為根治性RT或SABR；ⅠB 期（周圍T2a，N0） 、Ⅰ期（中心
　　T1ab-T2a，N0）、Ⅱ期（T1ab~T2ab，N1；T2b，N0）、ⅡB期（T3，N0），不能手術的患者，根治性RT改為根治性RT或SABR±化療。可見SABR是值得所有早期肺癌患者考慮的一項重要選擇。
　　結語
　　近年來， NSCLC領域的變化可謂是翻天覆地，從今年NCCN指南的變化來看，不但是治療策略的改變，也非常注重細節變化，隨著循證醫學證據越來越充分，NCCN指南的推薦級別也得到廣泛共識，逐漸增高。NSCLC的治療已經逐步進入個體化治療時代，病理學、免疫表型、預後和預測的標誌基因和蛋白已經成為指導肺癌個體化治療的指標，從而“對症下藥”，整體上改善了患者的生存期。當然，一些新的驅動基因被不斷髮現，也衍生出新的靶向治療藥物，我們還需要更多探索性的研究，尋求新的治療策略。