結節性甲狀腺腫診療指南

　　結節性甲狀腺腫( nodular goiter ，NG)是指以甲狀腺組織過度增生和在正常甲狀腺組織的一個或多個區域出現結構、功能改變為特徵的甲狀腺結節性腫大。在排除甲狀腺功能不全、自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺炎和甲狀腺腫瘤的情況下，可以稱為單純性結節性甲狀腺腫（simple nodular goiter，SNG）。
　　病理改變取決於疾病的嚴重程度與病程長短。疾病早期，增生、擴張的濾泡較為均勻地分佈在腺體內，形成瀰漫性甲狀腺腫；隨著病變持續存在或反覆加重，擴張的濾泡聚集成多個大小不等的結節，形成結節性甲狀腺腫。部分結節因血供不良導致退行性變時，還可引起囊腫、內出血、纖維化和鈣化等，甲狀腺結構和功能的異質性和一定程度上的功能自主性是本病後期的特徵。
　　環境缺碘是引起單純性甲狀腺腫的主要環境因素，由於碘的攝入不足，無法合成足夠的甲狀腺激素，從而反饋性引起垂體TSH分泌增加並刺激甲狀腺增生和代償性腫大。其它環境因素包括：高碘、吸菸、自然存在的致甲狀腺腫原、情緒應激、藥物和感染等。
　　有些青春發育期的青少年、懷孕或絕經期的婦女，由於對甲狀腺素的需要量增加，可引起輕度瀰漫性甲狀腺腫，稱為生理性甲狀腺腫。
　　有關致甲狀腺腫的基因研究（TG、MNG-1、TSHR、NIS等）尚沒有肯定結果。
　　女性更易患病，在非地方性甲狀腺腫地區中女性和男性發病比率可達5～10：1。
　　地區性和家族史：
　　1、多見於缺碘的地方性甲狀腺腫流行區。
　　2、甲狀腺良性疾病的家族史：結節性甲狀腺腫具有一定的家族聚集性，但經典遺傳分析沒有顯示具有單一的傳播模式。
　　臨床表現：
　　患者的主訴和結節性甲狀腺腫的大小、形態和功能並沒有直接聯繫。多數患者沒有臨床症狀，部分患者可表現為：
　　1、緩慢生長的頸前甲狀腺區腫塊：疾病早期，甲狀腺呈對稱、瀰漫性腫大，腺體表面光滑，質地軟或韌；隨著病變的進展可在腺體的一側或雙側捫及單個或多個結節。
　　2：迅速增大的頸前甲狀腺區腫塊：少見，當甲狀腺腫內出血時可出現甲狀腺區腫塊迅速增大和突發短時疼痛；當正常懷孕時也可出現甲狀腺腫塊的迅速增大。
　　3、體檢：可捫及甲狀腺區域單發或多髮結節，質地軟或韌，隨吞嚥上下移動，當腫塊生長時間較長時或伴有明顯鈣化時，質地可較硬，頸部淋巴結一般無腫大。注意檢查區域應同時包括甲狀腺和頸部淋巴結。
　　4、早期無明顯不適，隨著結節性甲狀腺腫的結節不斷增多增大，對鄰近器官組織產生壓迫症狀：
　　⑴氣管受壓：氣管受壓可引起氣管彎曲、移位、狹窄影響呼吸，開始只在活動後氣促、咳嗽，加重後可在靜息狀態也有呼吸困難，氣管出現塌陷，軟骨變性、軟化。
　　⑵食道受壓：巨大甲狀腺腫向後生長壓迫食道導致漸進性吞嚥困難，多由胸腔內巨大甲狀腺腫引起。
　　⑶喉返神經受壓：甲狀腺腫可過分牽拉或壓迫喉返神經導致聲音嘶啞，可為暫時性或永久性。
　　⑷交感神經鏈受壓：導致Horner’s徵（眼球下陷、瞳孔縮小、眼瞼下垂及同側面部無汗），膈神經麻痺罕見。
　　⑸頸內靜脈或上腔靜脈受壓：造成胸壁靜脈怒張、皮膚淤點或肺不張；也可造成上腔靜脈堵塞綜合徵（單側頭部、面部或上肢水腫），常由胸骨後或異位甲狀腺腫引起。
　　⑹胸廓入口處受壓：由於頸內靜脈、鎖骨下靜脈、上腔靜脈受壓或血栓形成，導致胸廓靜脈流出道受阻，出現Pemberton徵（患側上臂舉起時，由於甲狀腺腫上抬後卡壓在胸廓入口，可引起呼吸急促、喘鳴、頸靜脈怒張和顏面部充血）。
　　5、繼發性甲亢症狀： 多表現為亞臨床甲亢，較少見。通常發生在已有多年結節性甲狀腺腫的患者，在40歲以上出現甲亢症狀，起病緩慢，病情較輕，神經興奮症狀不明顯，突眼少見，易發生心肌損害，可伴有消瘦、乏力。
　　6、伴有惡變：結節性甲狀腺腫和甲狀腺癌的關係尚難肯定，在結節性甲狀腺腫的手術標本中可伴有一定比例的甲狀腺癌，且多為乳頭狀癌。
　　實驗室檢查
　　甲狀腺功能檢查：包括TSH、T3、T4、TPO、TG和降鈣素。血清TSH、T3、T4基本正常，如患者有碘缺乏時，血清TG濃度升高；當伴有繼發性甲亢時，血清T3、T4升高，基礎TSH下降。
　　影像學檢查
　　1、超聲檢查：超聲檢查的普及使人群中甲狀腺結節的檢出率明顯增加，是目前結節性甲狀腺腫發病率升高的主要原因之一。超聲具有①方便快捷、價格便宜；②可對腫塊進行精確的形態、體積評估；③可進行動態評估；④可進行多普勒血流檢測；⑤沒有放射性；⑥對甲狀腺腫瘤的良惡性進行有效鑑別（惡性腫瘤具有邊界不清、血流豐富和多發微鈣化等特點）；⑦可通過超聲引導來提高細針穿刺細胞學檢查的準確率等優點，是目前臨床上首選檢查方法。
　　2、CT、MRI檢查：可以提供高分辯率、三維立體的影像學資料，具有①良好的腫塊形態和體積評估；②對鄰近重要結構和頸部淋巴結的評估；③胸骨後甲狀腺腫的評估；④MRI對局部軟組織分辨率更佳等優點。但其在對腫塊內在結構描述和腫瘤的良惡性鑑別能力上不及超聲檢查。
　　3、核素檢查：優點包括：①是功能性檢查，能探明甲狀腺組織中是否有自主功能性結節；②對甲狀腺碘攝入情況進行評估；③對I131治療是否可行進行評估；④異位甲狀腺腫的檢測等。從臨床實踐來看，其對甲狀腺良惡性腫瘤鑑別具有明顯侷限性。
　　4、PET-CT檢查：優點包括：①是功能性檢查，可反應甲狀腺代謝狀況；②對甲狀腺良惡性腫瘤評估效果佳，多在PET檢查中偶然發現甲狀腺腫塊，費用高昂限制其臨床應用。
　　細針穿刺細胞學檢查（FNAB）
　　細針穿刺細胞學檢查具有操作簡單、併發症少和價格便宜的優點，臨床診斷準確率可達到80％，是目前最準確的檢查方法之一[26]。歐美國家超過70％的結節性甲狀腺腫患者採用FNAB進行診斷，可明顯降低不必要的手術治療（約50％）[27]，國內因細胞病理診斷水平不足而尚未普及。通過超聲引導對甲狀腺腫的主要結節或可疑結節進行FNAB檢查，可將診斷準確率提高到90％以上；聯合檢測腫瘤相關免疫學指標（TPO、glectin-3、CD44v6等）可進一步提高FNAB診斷價值。
　　對於結節性甲狀腺腫患者，推薦常用輔助檢查：a甲狀腺功能（包括TSH、T3、T4、TPO、TG和降鈣素）；b：甲狀腺超聲檢查；c: 細針穿刺細胞學檢查。
　　【治療】
　　主要治療方法包括： 碘補充療法、保守療法、手術療法、放射性I131治療等。
　　1、碘補充療法：
　　生理性甲狀腺腫，可適當補充碘劑或多食用含碘豐富的食物如海帶、紫菜等；對於非生理性結節性甲狀腺腫，由於補充碘劑可能誘發甲亢，增加淋巴細胞性甲狀腺炎和甲狀腺乳頭狀癌的發生率，不推薦使用。
　　2、L-T4抑制療法：
　　對於20歲以下的瀰漫性甲狀腺腫患者可給予小劑量甲狀腺素，通過反饋抑制垂體前葉TSH分泌，緩解甲狀腺的增生或肥大，常用劑量為左旋甲狀腺素：50～100ug/d或甲狀腺片：40～120mg/d，3～6月為一療程。對於病變較輕、不願接受手術或無法耐受手術的結節性甲狀腺腫患者也可行L-T4抑制療法，L-T4抑制療法的有效性依賴於TSH被抑制的程度，目前比較公認的口服L-T4理想劑量：TSH控制在0.1~0.3mU/L，T3、T4控制在正常值高限以內。但應注意到在有關的三項臨床實驗中，結果顯示只有少數結節性甲狀腺腫患者對L-T4抑制療法有效；另外在長期服用L-T4的過程中，有可能出現亞臨床甲亢、骨質疏鬆、誘發房顫、月經紊亂等，因此對 L-T4抑制療法的適應症選擇和服藥時間長短應慎重，尤其是絕經後婦女。
　　3、手術療法：
　　手術治療具有迅速減輕受壓症狀、使腫大甲狀腺的體積恢復正常、明確病理診斷等優點。
　　手術指徵：
　　⑴結節性甲狀腺腫伴有壓迫症狀：結節性甲狀腺腫引起的壓迫症狀部分是可逆的，如：氣管受壓狹窄、食道受壓、頸內靜脈和上腔靜脈受壓，一旦壓迫解除，上述症狀迅速緩解或消失；部分症狀是不可逆的，如喉返神經、交感神經鏈或膈神經等由於受壓時間過長，神經已經發生變性，即使壓迫解除，上述症狀仍將繼續存在。臨床上對於結節性甲狀腺腫已伴有周圍器官受壓或有向胸骨後、上縱隔生長趨勢的患者應及時手術治療，以避免不必要的緊急氣管插管或急診手術。
　　⑵胸骨後甲狀腺腫伴有壓迫症狀：胸骨後甲狀腺腫是指體積的50％以上位於胸廓入口以下的甲狀腺腫，手術治療是惟一有效的方法。一般分為3種類型：Ⅰ型為不完全性胸骨後甲狀腺腫；Ⅱ型為完全性胸骨後甲狀腺腫；Ⅲ型為胸內迷走甲狀腺腫，其血供與胸內血管有關。Ⅰ和Ⅱ型是由於甲狀腺腫自身重力、吞嚥活動和胸腔負壓共同作用，使其沿氣管前間隙下墜入胸腔，其血供仍來自甲狀腺上、下動脈及其分支。由於胸骨後左側有主動脈弓和左側頸總動脈阻擋，所以臨床右側胸骨後甲狀腺腫多見。絕大多數Ⅰ和Ⅱ型胸骨後甲狀腺腫均可通過頸部手術入路切除；Ⅲ型可採取頸胸聯合入路切除。
　　⑶繼發甲狀腺功能亢進：單純性甲狀腺腫（5％～8％）可出現甲亢症狀，又稱為毒性多結節性甲狀腺腫（toxic multinodular goiter），多起病緩慢，多見於老年人或服用較大量碘劑者，常以心血管症狀突出，如：心律失常、心衰等，消瘦乏力明顯，可伴有厭食。應嚴格按照甲亢術前準備後再行手術治療,手術方式以全甲狀腺切除或近全甲狀腺切除術為宜。目前手術治療已逐漸為放射性I131治療所替代,以減少手術風險和術後併發症。
　　⑷結節性甲狀腺腫懷疑有惡變：結節性甲狀腺腫是否為癌前期病變尚沒有定論，但在手術切除的結節性甲狀腺腫標本中有4％～17％伴有甲狀腺癌。對於結節性甲狀腺腫患者，如伴有以下情況，應高度懷疑有甲狀腺癌可能：①有甲狀腺髓樣癌家族史或多發性內分泌腺瘤綜合徵；②腫塊生長迅速（尤其在L-T4治療期間）；③腫塊固定；④與周圍組織粘連；⑤聲帶麻痺；⑥鄰近淋巴結腫大；⑦遠處轉移（肺或骨）。中度懷疑甲狀腺癌的情況有：①年齡小於20歲或大於60歲；②男性；③孤立性結節；④頭頸部放射史；⑤質地較硬；⑥壓迫症狀：吞嚥困難、發音困難、聲嘶、呼吸困難和咳嗽。
　　⑸結節性甲狀腺腫影響外觀：位置表淺的結節性甲狀腺腫突出於頸前區，位於峽部者尤為明顯，影響外觀，患者迫切要求手術。
　　手術方式：
　　手術方式選擇應根據結節多少、大小和分佈決定。對於單發的結節性甲狀腺腫，可行腫塊摘除術、腺葉部分切除術或單側腺葉全切術；對於多發的結節性甲狀腺腫，可行甲狀腺次全切除術，也可行全甲狀腺切除術。具體術式有：
　　⑴全甲狀腺切除術：是目前歐美國家普通外科和腫瘤外科所推薦的主要手術方式。此術式雖然可以有效避免術中腫塊遺漏和術後復發，但也有其缺點：a造成永久性甲狀腺功能減退；b由於術中誤切甲狀旁腺造成甲狀旁腺功能減退；c增加喉返神經損傷概率等嚴重併發症。因此應該嚴格掌握其適應症：①雙側結節性甲狀腺腫，懷疑伴有雙側甲狀腺癌者；②雙側結節性甲狀腺腫，術中發現無法保留正常甲狀腺組織者；③結節性甲狀腺腫伴繼發性甲亢者。
　　⑵甲狀腺腺葉切除術：其手術適應症為①結節性甲狀腺腫病變主要位於一側腺葉內，患側腺體無法保留正常腺體者；②結節性甲狀腺腫位於一側腺體，且患側懷疑伴有甲狀腺癌者。
　　⑶甲狀腺次全切除術：結節性甲狀腺腫病變位於雙側甲狀腺內，可以保留部分正常甲狀腺組織者。
　　⑷甲狀腺腫塊切除術：單發的結節性甲狀腺腫可行腫塊摘除術，術中應注意對腫塊周圍腺體和對側甲狀腺的探查。
　　術中應常規行冰凍病理檢查，一旦發現伴有甲狀腺癌，應按照甲狀腺癌處理：切除同側腺體、峽部和清掃中央區淋巴結，避免二次手術。
　　術後隨訪原則：
　　為避免復發，建議術後小劑量口服L-T4（50～100ug），每3～6月隨訪一次（包括體檢、甲狀腺和頸部B超、甲狀腺功能），為減少不必要的副作用，應在隨訪中根據甲狀腺功能來調整L-T4劑量。如臨床考慮惡性可能，應加做頸部CT檢查（平掃＋增強）。
　　4、放射性I131治療：
　　治療指徵：對於結節性甲狀腺腫術後復發且仍需進一步治療的患者，為避免嚴重手術併發症，可改行放射性I131治療。對於不願接受手術或無法耐受手術的巨大結節性甲狀腺腫、結節性甲狀腺腫伴有甲亢者也可選擇放射性I131治療。
　　術後復發且仍需進一步治療的患者，為避免嚴重手術併發症，可改行放射性I131治療。對於不願接受手術或無法耐受手術的巨大結節性甲狀腺腫、結節性甲狀腺腫伴有甲亢者也可選擇放射性I131治療。