微創治療腎癌前列腺癌----路在何方

微創治療腎癌前列腺癌----路在何方

　　在過去的50年中，由於影像技術的發展，小腎細胞癌即直徑小於100px的腎癌的發病率增長了1倍，其在腎癌總的發病率比率也逐年上升，直徑小於100px的腎腫瘤20％為良性腫瘤[1]。同時，對腎腫瘤切除術後腎功能減退，全身代謝性疾病的發病率顯著增加，保留腎臟手術日益受到關注。尤其對於老年人，圍手術期風險較大，微創消融手術如冷凍治療或射頻消融治療可以作為一個選擇。

　　腎癌微創治療的目的是儘可能保留正常腎組織和儘可能減少併發症。射頻消融術和冷凍治療是目前研究比較多的方式[2]，本文就這兩種微創治療技術進行了討論。

　　1997年，Zlotta等［3］首次報道在行根治性腎切除術前一週行經皮射頻消融治療位於外周的腎腫瘤，1999年又進行了動物試驗方面的研究。同年，McGovern等［4］在超聲引導下為1例拒絕外科手術的腎臟腫瘤患者成功施行了射頻消融治療。多數研究者把射頻消融治療技術作為一種姑息手術，應用於不能手術或不能耐受手術，或拒絕手術的腎癌患者。

　　2011年NCCN腎癌治療指南中指出：對於無法耐受手術的T1期腎臟腫瘤可以選擇主動監測或者消融治療，熱消融治療後腫瘤局部復發的風險要高於傳統手術。而在2011年EAU腎癌治療指南中，經皮微創消融技術，作為2b類證據用於腎臟腫瘤治療。其優勢在於減少圍手術期併發症，無需入院治療，並且能夠降低高危患者的手術風險。適應證為小的、偶發於腎臟皮質的老年患者，具有腫瘤的高度易感性的患者，雙腎腫瘤，孤立腎術後可能發生腎失功的患者。絕對禁忌徵包括凝血功能障礙，危重病人等。

　　技術信息

　　1、射頻消融術原理 利用頻率為460～500 KHz的高頻交流電，通過150～200 W的射頻發生儀和與其連接的針形射頻消融電極，插入靶組織內，後尖端產生熱能從而消滅腫瘤細胞。敷於患者大腿的分散電極與消融電極形成電流回路。活體組織細胞在49 ℃時數分鐘內即可死亡，超過60 ℃則可引起細胞蛋白變性，酶功能喪失，胞膜溶解，細胞質被破壞導致不可逆性死亡。電極有單極和多極之分，單極射頻消融針一次治療腫瘤的範圍較小，多極電極針展開後成傘形、橢圓形等，增大了治療範圍。在影像設備導向下的經皮射頻消融術實用性強，腎功能欠佳者也可行此法治療。

　　2、冷凍消融術原理 冷凍消融術是最早在臨床應用的溫度治療方法，應用較廣泛。液氮或氬氣使局部溫度迅速降至-20 ℃或以下，通過低溫、冷凍和熱融3個過程使細胞變性、崩解和死亡。冷凍消融的機制包括：(1) 組織內的溫度降至-50~-60 ℃，細胞內形成的冰晶通過機械損傷可直接導致細胞死亡；(2) 細胞間隙內形成的冰

　　晶，使細胞外液濃縮，細胞脫水，皺縮；(3) 細胞內液的電解質濃度升高，酶的活性下降促使細胞中毒損傷；(4) 組織冷凍後，小血管收縮，毛細血管迅速閉塞，微循環停止，細胞由於缺血而死亡（5）冷凍術後，細胞碎裂，腫瘤抗原釋放，引發後續免疫反應。因為腫瘤邊緣易殘存，往往需要對其周圍1 cm 以上的正常組織進行冷凍以防腫瘤細胞殘存。數次冷凍解凍過程較一次冷凍治療效果好。

　　影像學定位

　　目前沒有大宗的臨床試驗比較超聲，CT和MRI應用在消融術上的差異，每一種方式都有其優勢和劣勢。超聲的優勢在於可以實時的監視腫瘤，但是超聲對於操作者的依賴性較強，受干擾因素較多，如患者體型過大，腸脹氣等。CT則較少受到干擾，但是圖像質量可能受到影響。通過增強CT可以將凝固壞死後的腫瘤和正常的組織區分。MRI則以軟組織作為對比，通過不同序列圖像對腫瘤進行定位。快T1加權像T2序列不但能夠實時定位，還能夠對消融術後療效進行實時的監控。

　　對於冷凍消融治療，由於腫瘤內各點溫度的差異，為了保證切緣充分，冷凍範圍必須包括腫瘤外5 mm正常腎組織，由於冷凍後冰結晶可能產生聲影，超聲無法明確其邊界，藉助CT可避免其他組織副損傷，而MRI則可以通過T1加權的信號變化看到這個密度減弱條帶，明確消融後切緣的情況。

　　手術方式

　　射頻消融和冷凍治療都可以採用經皮方式或者腹腔鏡手術方式。以往射頻消融多采用經皮方式，而冷凍治療則多采用後者。隨著微管化技術的進展，冷凍治療也逐漸過渡到經皮方式。一般來說，腎臟腹側面的腫瘤不適合經皮方式，但這並不是決定的禁忌症。

　　Finley[5]比較經皮和腹腔鏡冷凍治療腎癌的療效，結果顯示無論是手術時間還有住院時間，後者均較經皮方式延長。經皮方式探針數目應用更少，麻醉時間更短，住院時間更短，恢復更快，手術併發症也更少（3％ & 7％）。射頻消融也呈現類似的特點。

　　腹腔鏡下手術創傷較經皮路徑大，但因是在直視下操作，有治療較徹底的優點。有報道，腹腔鏡下及經皮治療後需再次治療的比率分別為5.1％和27.5％。

　　解剖及腫瘤因素

　　Gervais等[6]學者對100例應用經皮腎臟穿刺患者多因素分析發現腫瘤的大小和位置是預測RF消融的獨立因素。腫瘤大小（<3 cm）及腫瘤位置（周圍型），位於外側及後側的腎細胞癌比位於內側及前側者更易於治療。

　　對於<3 cm的腎細胞癌，其完全壞死率可達100％，3～5 cm腫瘤壞死率約93％，>5 cm時壞死率則約為28％。

　　血管內血流的冷卻作用以及組織的電阻作用可影響射頻消融術的治療範圍。對缺血組織及無血管組織進行射頻消融術可增大其治療範圍。血管進行栓塞後可以增加射頻治療療效。

　　因為腎周脂肪的絕緣性和大血管的散熱作用，周圍型腎癌常出現完全壞死。而中央型腎癌則不同，過熱導致集合系統和腎竇大血管的損傷。尤其注意腎臟和周圍脆弱的組織，如輸尿管，生殖股神經和髂腹股溝神經，腰大肌，小腸及迴腸，腎上腺。

　　物理因素

　　腎臟是高灌注的器官，其灌注量是肝臟的四倍，這個特點決定其散熱方式以及能量損耗的差異。由於大血管的灌注，“熱消退”效應可能削弱對腫瘤治療的能量，因此，對於高灌注的腎腫瘤，可以考慮增加消融的次數，或者減慢射頻消融後溫度降低的速度。與冷凍治療相比，射頻消融術後腫瘤術後復發需要再次消融的比例相對較高。

　　腫瘤特徵及病人選擇

　　術前CT或者MRI檢查確定腫瘤臨床分期，為了達到根治效果，腫瘤一般為T1-T3a或者Robson分級I或II期。對於晚期腎癌，可以應用消融技術局部治療腫瘤或者減輕疼痛和血尿症狀。

　　對於囊性腎癌，研究較少，Park等[7]學者應用射頻消融治療9例Bosniak分級為III級到IV級的患者，隨訪8個月未見覆發。目前一般認為對於腫瘤較小（<75px< span="">）的囊性腎癌比較適合。

　　併發症

　　射頻消融術治療腎細胞癌的安全性至少與腎部分切除術等同。併發症包括腎功能損傷及操作相關併發症。Hegarty等［8］對82例應用經皮射頻消融術治療腎細胞癌患者進行研究，2年腎功能隨訪顯示無變化。對孤立腎的治療同樣是安全的。

　　主要併發症指需要進行臨床治療，否則可能出現永久性的不良反應或壞死等併發症，包括大出血、輸尿管損傷、尿瘻、結腸損傷、腎腸瘻和嚴重氣胸等［9］。射頻消融術所致大出血（需要輸血）的發生率為0～2％［10-11］。次要併發症基本可以保守治療，主要包括疼痛，少量出血/血尿，術後泌尿系感染，傷口感染，神經肌肉損傷及血肌酐輕度升高等。總體而言，主要併發症的發病率遠低於次要併發症的發病率。腫瘤與周圍臟器的距離與併發症發生率密切相關，同時與操作者經驗亦有關聯。有多中心研究顯示，小腎細胞癌經皮射頻消融術主要併發症發生率為11％，而併發症的一半發生於早期1/3操作中，提示其與學習曲線有關[12]。

　　消融術前病理

　　以往多數學者認為經皮腎腫塊穿刺存在取樣誤差，假陽性等問題，即使穿刺結果準確，腫瘤多為早期腫瘤，術後多無需輔助治療，因此經皮腎臟腫塊穿刺病理診斷意義不大。但是隨著消融技術的廣泛應用，確定性病理診斷對於判斷其療效尤為重要，以往的研究僅從影像學診斷的腎腫瘤進行微創治療來判斷其療效，由於其中有些是良性的血管平滑肌脂肪瘤，其療效可能被高估，或者存在過度治療。有學者對腎腫瘤應行穿刺活檢[1]，結果表明，37％的患者穿刺結果為良性。因此建議微創治療前穿刺取病理，這對於患者的診斷和以後的隨訪治療具有重要意義

　　療效評估

　　射頻消融術的療效與腫瘤大小及位置密切相關，研究顯示在單次治療中影響腫瘤完全凝固壞死的因素包括：腫瘤大小（≤3 cm）及腫瘤位置（周圍型），位於外側及後側的腎細胞癌比位於內側及前側者更易於治療。Zagoria等［13］對104名患者的125個0.6～8.8 cm腎細胞癌行射頻消融治療，平均隨訪時間13.8個月，其中116例腎細胞癌完全消融。95例直徑＜3.7 cm的腫瘤消融完全，30例直徑＞3.7 cm的腫瘤中21例發生部分壞死，9例隨訪中發現有殘瘤。對T1a期腫瘤直徑＜4 cm的腎細胞癌而言，射頻消融術1年及2年無瘤生存率近似或明顯優於部分性腎切除病例。Stern等［14］將射頻消融術與部分腎切除術進行隨機對照（針對T1a期腎細胞癌），射頻消融術和部分性腎切除術3年的無瘤生存率分別為93.4％和95.8％，差異無統計學意義。Hakime等［16］在裸鼠中做試驗證實射頻消融術聯合抗血管生成藥sorafenib可以有效降低微血管密度，擴大射頻誘導的凝固性壞死區域。Arima等［17］報道了對31例T1N0M0腎細胞癌患者行2期射頻消融治療，其中29例患者在進行動脈栓塞瘤血管6 d後行射頻消融治療，隨訪2年局部控制率達100％（包括1例腫瘤直徑＞4 cm復發又行射頻治療的患者）。據Zagoria等［18］報道了320例腫瘤直徑為2.3～2.6 cm腎細胞癌接受冷凍消融術治療的療效，在5.9～72.0個月的隨訪期間，其生存率為97％～100％。另有綜述報道326例病例，隨訪時間為30.8個月，其腫瘤複發率為4.6％，其併發症發生率為10.6％。對較大腎細胞癌而言，冷凍消融術療效優於射頻消融術。因射頻消融術治療腎癌的臨床應用晚於冷凍消融術，尚待進一步研究。

　　前列腺射頻及冷凍消融研究

　　前列腺癌作為較常見的老年性惡性腫瘤已構成對人類生命的威脅。儘管我國前列腺癌發病率遠低於歐美國家，但隨著國人平均壽命的延長，診斷技術的提高，尤其是前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)檢測的廣泛應用，前列腺癌的檢出率也顯著上升。前列腺癌有多種治療方法，包括手術、內分泌治療、

　　放射治療等。對侷限性前列腺癌的治療，目前臨床上以根治術和主動監控為主。然而根治術的創傷較大，帶來的併發症較多，影響生活質量，並且由於前列腺癌患者年齡多較大，合併其他老年性疾病的機會較多。主動監控後前列腺癌的病理分期分級的增高導致前列腺癌病人不願採用主動監控。前列腺癌射頻消融治療的出現適應了這部分患者的需求。

　　射頻消融在前列腺上的應用可追溯到20世紀90年代初，最早開始於對前列腺增生的研究［19］。Djavan等［20］和Zlotta等［21］首先報道應用射頻消融技術治療前列腺癌。該手術可在全麻、腰麻或局部麻醉下進行，患者取截石位。應用三腔導尿管灌注生理鹽水來冷卻尿道。在經直腸超聲引導下將三鉤狀子針單電極經

　　會陰插入前列腺內，這樣可產生一個可預知的球形凝固灶。每一個鉤狀子針都有

　　熱電偶，可控制組織內的溫度達到且維持在所需水平。治療的目的是每一個子針

　　在2～3 min內達到 100℃並維持此溫度水平達3 min。Djavan等［22］對21個前列腺射頻消融灶的MRI與組織病理做了相關性研究，認為射頻消融是一種安全、可行的方法，病灶大小位置可預測。消融灶MRI觀測與組織病理學的凝固性壞死灶有很好的相關性。Zlotta等［23］對15例擬行前列腺根治術患者進行了組織病理學研究以評價射頻消融的安全性和可行性。手術耐受性好，無併發症報道。隨後不少國內外學者都對超聲引導下經會陰徑路射頻消融治療前列腺癌進行了基礎和臨床研究。研究結果認為射頻消融可有效治療侷限性前列腺癌，消融後前列腺體積縮小，PSA明顯下降，穿刺活檢病理消融區域呈凝固性壞死。這些表現與消融灶的大小、前列腺癌灶的滅活程度、腫瘤分期、隨訪時間、有無同時行內分泌治療、放療等有關［24-26］。PSA下降值與消融範圍密切相關，雙側消融優於單側消融，單側整體消融優於單側區域消融。但B期以上病例PSA會出現反彈。經直腸彩色血流超聲和(或)灰階實時超聲諧波造影未見明顯異常者，可作密切隨訪觀察。如動態觀察逐步明顯升高要尋找原因，如增強造影局部有異常可以考慮重複消融治療或配合其他療法［27］。

　　從現有經驗來看，超聲引導下前列腺癌射頻消融主要適合於侷限性前列腺癌患者;或存在手術禁忌證以及無法耐受手術的患者;內分泌或放療治療失敗者等。但是與其他實質臟器腫瘤射頻消融不同，射頻消融技術治療前列腺癌在經過近十幾年的發展後，仍然處於探索性階段，未能在臨床上得到廣泛的應用。制約其在前列腺癌臨床應用可能有以下原因:

　　(1)前列腺解剖特殊，射頻消融過程中容易造成前周邊結構受熱損傷，造成術後嚴重併發症。(2)前列腺癌多灶性［28-29］及多樣性的特點增加了治療手術和療效評價的難度。目前多需通過對整個腺體進行消融及系統性治療以達到更好的療效。(3)前列腺癌患者往往合併有前列腺增生，部分患者前列腺體積增大明顯、形態失常，造成布針點數增加、增加重疊布針困難。(4)射頻消融凝固灶雖可預測，但是消融灶大小、形態受血流灌注等諸多因素影響，導致熱量在靶區分佈不均，容易造成治療不徹底。(5)目前的技術現狀而言，尚未開發專門用於前列腺的射頻消融電極，前列腺射頻消融的熱場研究和前列腺特定形態的適形消融問題尚未進行深入研究。目前，治療前列腺常採用凝固灶為球體或橢球體的電極，這樣的電極無論是從重疊布針的技術難度還是從手術安全性而言，均制約著射頻消融在前列腺的應用。

　　冷凍治療前列腺癌也開始於上世紀90年代，前列腺部位達到<-40 ℃,周圍組織如直腸外括約肌則保證溫度，避免損傷。最初是直徑3mm的探針，隨著技術的改進，1.5mm，即17 G的探針逐漸採用。冷凍治療要達到兩點：1，誘導細胞死亡，包括冷凍破裂、壞死和凋亡。2，最大的殺傷細胞，涉及冷凍速率，目標溫度，冷凍時間，復溫時間，冷凍循環數等等。

　　目前對於低中危的侷限性前列腺癌，前列腺的大小也是重要的因素之一，對於過大的前列腺，可以考慮新輔助治療如內分泌治療，但是結果尚不明確。

　　對於PSA>20ng/ml 或者GS 8到10分的患者，盆腔淋巴結轉移的風險增加，因此通過nomograms或者其他已經肯定的預測辦法判斷出淋巴結轉移的概率在25％以上的患者建議在冷凍治療前明確盆腔淋巴結是否轉移。既往有過TURP手術病人不建議冷凍治療，冷凍會導致尿道壞死風險增高，粘膜加溫困難，進而腐肉形成，尿瀦留風險增加。因此一般建議PSA<10 ng/ml的患者應用冷凍治療。對於Gleason score 7到8分，PSA>10 ng/ml 但是＜20 ng/ml，或者臨床分期T1b的患者可以採用冷凍治療。

　　冷凍治療的療效採用監測PSA變化和消融術後穿刺活檢的病理診斷，目前尚缺乏一致的生化復發的標註，因為尿道保留，因此冷凍術後可能PSA無法降到很低水平，但PSA的谷值越低，術後前列腺活檢陰性可能性越低，PSA穩定時間越長。目前已有的文獻報道[31-33]，低中高危前列腺癌五年生化復發的風險分別為65％～92％，69～89％，48～89％。按照ASTRO標準即PSA連續三次升高，低危患者5年無疾病複發率為85％，中危和高危分別為73.4％和75％。而應用Phoenix標準即PSA最低點加2，低危中危高危的5年無生化復發比率分別為91％，78％和62％。尚缺其它一些長期隨訪的結果，如轉移情況，疾病特異性生存時間，因此尚無法與前列腺癌根治術與放療的結果進行比較。術後一般6~12月內根據PSA的情況決定是否需要前列腺活檢。文獻報道活檢陰性率較高，87~98％。當然，活檢陰性並不代表腫瘤完全消失，正如前列腺癌放療一樣，活檢陰性只是說明治療失敗的可能性下降。

　　短期的併發症包括陰囊陰莖水腫，腺體水腫，陰莖麻木等，多可自愈。長期的併發症包括尿道瘻，尿失禁，勃起功能障礙，尿道腐肉形成。

　　也有學者嘗試前列腺癌挽救性冷凍治療[34-36]，適應症為PSA<4 ng/ml，PSA倍增時間較長，沒有精囊侵犯，預期壽命10年以上，無遠處轉移。目前尚缺乏挽救性冷凍治療前內分泌治療能夠獲益的報道，但內分泌治療可以縮小前列腺體積。一般認為再次活檢陽性或者PSA持續上升大於0.5 ng/ml一般認為治療失敗。有學者應用兩循環治療後，再次活檢陰性率為93％，無生化復發生存率為66％。術前PSA>10或者Gleason score>=8分，常預測治療失敗。Bahn報道7年挽救性冷凍治療後無生化複發率，以PSA<0.5 ng/ml 為59％，PSA<1 ng/ml為69％。Ghafar等學者報道PSA谷值<0.1 ng/ml，1年和2年的五生化複發率為86％和74％。當然挽救性治療術後尿道瘻等發生率會顯著增高，這些效果伴隨的是巨大的併發症風險。

　　結論

　　目前，上述技術在治療腫瘤方面還處於起步階段，一系列初步臨床應用都是在選擇性病例中使用，研究的樣本量較小，報道的文獻數目也很有限，且研究結果大都是基於影像隨訪結果，隨訪期均較短，遠期癌腫控制率仍未確定。不同的研究其具體治療步驟、技術成功率、併發症以及結果具有一定差異，腫瘤的大小和治療時間、治療參數之間的關係重複性不好，所以還需進行進一步的多中心臨床試驗以觀查微創治療技術在治療腎癌患者5年以上長期生存率結果。微創治療的選擇仍需要十分謹慎，需要充分考慮到患者的意願，腫瘤的相關因素，技術的差異性和隨訪的多樣性。

　　實體腫瘤的微創治療是現代醫學發展的一個總的趨勢，射頻消融技術作為其中重要一種在未來幾年必會有更快的發展，而治療的安全性和有效性也將是更多學者關注的重點。對腎、前列腺而言，在參考肝臟射頻消融經驗的同時，要結合臟器自身特點，進行更深入的基礎和臨床研究，使該技術能更好的服務於臨床診療。

　　眾多研究表明隨著微創治療設備的不斷改進，術中監測技術的逐步提高，操作經驗的日趨成熟，微創治療技術將在腎癌前列腺癌治療領域中發揮越來越大的作用。