男性肥胖相關性腺功能減退症是甚麼？

　　2型糖尿病和肥胖症已經成為全球大流行疾病。肥胖是胰島素抵抗、高血壓、2型糖尿病、睡眠呼吸暫停等多種心血管疾病危險因素的核心。已有可研究顯示，男性肥胖患者，常伴隨性腺軸功能減退症，睪酮水平明顯降低。睪酮可促進蛋白質合成，增加男性活動能力。睪酮不足，會對糖、蛋白質和脂肪的代謝產生不良影響。多項流行病學調查研究顯示，男性睪酮水平降低的人群，將來發生2型糖尿病的風險顯著增加。因前列腺癌治療而降低睪酮的治療，會明顯增加胰島素抵抗和2型糖尿病的發生。目前，對於男性肥胖伴發的性腺軸功能減退症（MOSH），尚缺乏足夠的重視。本文圍繞疾病的發生率、發病機制以及治療措施進行討論。
　　疾病定義：
　　人體的下丘腦-垂體-睪丸軸功能，受到很多因素的精密調控。肥胖男性的睪酮水平明顯降低，促性腺激素（FSH和LH）水平正常或輕度降低，除外下丘腦垂體佔位性病變以及其他影響性腺軸功能的慢性疾病，可考慮MOSH的診斷。MOSH常有睪酮缺乏相關的臨床表現，如勃起功能障礙、性慾減退、乏力、記憶力降低、情緒低落、骨量減少/骨質疏鬆以及腹部脂肪增多。睪酮水平降低和臨床表現之間的關係比較模糊。一項以社區居民為對象的研究（對象為40-79歲中老年男性）顯示，血總睪酮<8nmol/L和性慾降低有關，睪酮<8.5nmol/L可引起勃起功能障礙，睪酮 < 11 nmol/L和晨勃次數減少有關，睪酮< 13 nmol/L可能引起機體活力降低。因此，在臨床中以睪酮水平 <8nmol/L或遊離睪酮 <220pmol/L 作為診斷MOSH的標準。促性腺激素水平可以偏低或者正常。
　　MOSH的發生率和肥胖的嚴重程度相關。越是肥胖的人群，性腺軸功能減退症的發生率越高。在BMI超過30kg/m2的人群中， 性腺功能減退症的發生率為40-50％；北京協和醫院內分泌科的一項橫斷面研究顯示，睪酮水平和體重、腰圍呈負相關性。在腰圍≥2500px的患者中，睪酮水平≤10nmol/L的發生率為85.7％。
　　根據目前對此疾病的認識，MOSH的診斷包括以下要點：
　　（1）男性BMI > 30 kg/m2；
　　（2） 有性腺功能減退症的症狀，包括性功能異常、男性乳房發育、陣發潮熱、乏力、情緒低落等；
　　（3）在性激素結合球蛋白正常的情況下，重複測定兩次，血總睪酮水平均小於8nmol/L；
　　（4）促性腺激素FSH和LH水平降低或降低；
　　（5）除外其他導致性腺功能減退症的系統性疾病；
　　發病機制：
　　下丘腦-垂體-睪丸軸的功能，受到多種因素的精密調控。下丘腦通過分泌GnRH，調控垂體分泌促性腺激素（FSH和LH），進而促進睪丸產生雄激素和精子。睪丸通過多條途徑負反饋調節下丘腦GnRH的分泌功能。首先，睪丸內的支持細胞（又稱為Sertoli細胞），通過分泌抑制素（inhibin）而負反饋抑制下丘腦GnRH的分泌。其次，睪丸間質細胞（又稱為Leydig細胞）分泌的睪酮，通過外周脂肪組織的芳香化酶作用，轉化為雌二醇。雌二醇可負反饋抑制下丘腦分泌GnRH。很多因素可影響性腺軸的功能，例如，急性炎症狀態、營養不良或極度消瘦，都可引起下丘腦GnRH分泌減少而導致睪丸產生雄激素水平明顯降低。
　　肥胖患者體內有大量的脂肪組織。芳香化酶主要在脂肪組織中表達。它能把睪酮轉變成雌二醇，導致底物（睪酮）減少和雌二醇水平增加。過高濃度的雌二醇，負反饋抑制下丘腦GnRH分泌和垂體FSH和LH的分泌，導致睪丸產生的雄激素減少。過高的雌二醇水平，還會引起男性乳房發育。
　　肥胖相關的其他因素，比如缺氧（睡眠呼吸暫停）、血糖升高、慢性炎症因子水平升高，可能也會抑制下丘腦GnRH的分泌。研究顯示，血糖明顯升高的2型糖尿病患者，LH分泌的脈衝頻率減少，這會導致睪丸分泌睪酮降低。
　　疾病治療：
　　MOSH的發病機制提示，減輕體重可能是治療MOSH最佳方案。已有的研究顯示，無論通過低熱卡的飲食控制，還是通過胃腸道減肥手術，只要體重有明顯降低，患者的促性腺激素水平會升高，睪酮水平也會隨之升高。此外，芳香化酶抑制劑，能夠阻斷外周組織中睪酮向雌二醇的轉化。肥胖患者應用藥物後，雌二醇水平降低，雌二醇對下丘腦GnRH分泌的負反饋抑制作用減少，導致垂體分泌FSH和LH增多，進而促進睪丸產生更多的雄激素和精子。
　　最近一項薈萃分析（n=479，觀察時間超過28周）結果顯示，通過不同方式減輕體重，都可升高睪酮水平。低熱卡限制飲食，使得體重平均降低 9.8±4.5％；胃腸道手術，使體重平均降低32±5.4 ％。限制飲食組的總睪酮水平升高 2.9（95％ CI 1.7-4.0）nmol/L，而胃腸道手術組的患者，血總睪酮水平升高 8.7（95％CI  6.5-10.9）nmol/L。接受胃腸道手術減肥的患者進一步亞組分析顯示，膽胰分流術（胃腸道改道，可引起營養不良，減肥作用更強）和胃束帶手術患者，睪酮分別升高11.6 （95％ CI 7.1C16.0）和6.1 （2.4C9.8） nmol/l（P < 0.0001）。進一步的meta分析顯示，患者的年齡較小、術前體重更重、術後BMI降低幅度越大，是手術後睪酮水平升高的有利預測指標。
　　手術後，血雌二醇水平較術前下降8.9 （95％ CI 15.2 - 2.5） pmol/L （P<0.0001< span="">）。 促性腺激素水平明顯升高。FSH升高1.8 （95％CI 1.3 C2.3） U/L，LH升高1.3 （95％CI 0.8C1.8） U/L。綜合上述結果提示，減肥手術後，隨著體重降低，雌二醇水平降低，促性腺激素可明顯升高；體重下降幅度越大，睪酮升高幅度越多。
　　芳香化酶抑制劑是另一個阻斷MOSH疾病發生的藥物。一項研究納入12例肥胖患者，BMI 45.7±3.0 kg/m2。應用芳香化酶抑制劑（來曲唑）治療6個月（用藥方案，每週一次，每次2.5mg）： 雌二醇從 123±11 pmol/L 降低到 57±7pmol/L，LH從4.4±0.6 U/L增加到11.1±1.5， FSH從4.8±0.8增加到 12.1 ± 1.5 U/L， 血總睪酮水平從5.9±0.5增加到 19.6±1.4nmol/L。 其他類似的研究還提示，芳香化酶抑制劑，通過升高促性腺激素水平，可提高精子生成數量。以上臨床試驗結果和我們的臨床用藥經驗提示，芳香化酶抑制劑能夠明顯升高睪酮水平。但長期用藥能否給肥胖患者帶來更多的物質代謝獲益、以及對骨骼方面的不良影響，尚不明確。