甚麼是特發性性腺功能減退症？

　　特發性低促性腺激素性性腺功能減退症（Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism， IHH）是一種較常見的內分泌疾病。因發病機制、臨床表現和治療方法較複雜，因此很多臨床醫生對疾病的正確診治存在諸多疑惑。為規範和提高IHH診治水平，中華醫學會內分泌學分會性腺學組組織專家進行了專題討論，制定本共識，以供臨床參考。
　　定義
　　因先天性下丘腦GnRH神經元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障礙，導致垂體分泌促性腺激素減少，進而引起性腺功能不足，稱為特發性/孤立性低促性腺激素性性腺功能減退症（Idiopathic /Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism， IHH），又稱為先天性低促性腺激素性性腺功能減退症（Congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）。臨床根據患者是否合併嗅覺障礙分為兩大類：有嗅覺受損者稱為卡爾曼綜合徵（Kallmann syndrome，KS）；嗅覺正常者，稱為嗅覺正常的特發性低促性腺激素性性腺功能減退症（normosmic idiopathic HH，nIHH）。
　　病因學
　　目前已明確20餘種基因突變可導致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。有家族史患者，詳細分析其遺傳方式，可提示某些基因突變。例如，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主。若對患者進行以上基因篩查，約1/3患者可找到突變基因。近年來每年發現1-2種IHH新致病基因。雖有研究提示，FGFR1突變患者可合併骨骼畸形和牙齒髮育異常，PROKR2突變患者常伴隨超重或肥胖，KAL1和FGFR1突變患者易出現隱睪，但基因突變和臨床特點之間並非簡單的對應關係。鑑於此，鼓勵有條件的醫療中心對IHH患者進行致病基因篩查，積累更多臨床經驗，增加對疾病的認識。
　　臨床表現
　　1、第二性徵不發育和配子生成障礙：男性表現為童聲、小陰莖、無陰毛生長、小睪丸或隱睪、無精子生成；女性表現為乳腺不發育、幼稚外陰和原發閉經。
　　2、骨骺閉合延遲，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨質疏鬆症。
　　3、嗅覺障礙：因嗅球和嗅束髮育異常，約40％-60％IHH患者合併嗅覺喪失，不能識別氣味。
　　4、其他表現：面中線缺陷，如唇顎裂；孤立腎；短指（趾）、並指（趾）；骨骼畸形或牙齒髮育不良；超重和肥胖；鏡像運動等。
　　診斷
　　男性骨齡>12歲或生物年齡≥18歲尚無第二性徵出現和睪丸體積增大，睪酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14歲尚無第二性徵發育和月經來潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。且找不到明確病因者，擬診斷本病。
　　因青春發育是一個連續變化的動態過程，因此IHH的診斷需綜合考慮年齡、第二性徵、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素。14歲尚無青春發育的男性，應進行青春發育相關檢查，對暫時難以確診者，應隨訪觀察，以明確最終診斷。
　　1、病史
　　關注以下臨床表現：出生史、有無青春期身高增長加速和18歲後仍有身高持續增加（提示骨骺閉合延遲）、有無陰毛生長、能否識別氣味、有無青春發育延遲或生育障礙或嗅覺障礙家族史、有無唇顎裂手術史。男性患者需詢問勃起和遺精情況，以及有無隱睪手術史；女性患者需詢問有無乳腺發育和月經來潮。
　　2、查體
　　對男性患者，應測定身高、上下部量、指間距、體重和BMI，陰毛Tanner分期、非勃起狀態陰莖長度和睪丸體積（用Prader睪丸計進行對比）；應重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發育延遲或部分性IHH；對女性患者，應測定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發育成熟度。
　　3、輔助檢查：
　　（1）一般檢查：肝腎功能、血尿常規，以除外慢性系統性疾病或營養不良導致青春發育延遲。
　　（2）性激素：FSH，LH，睪酮，雌二醇，孕酮（女性）；重視基礎狀態LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發育延遲或部分性IHH。
　　（3）其他相關激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮質醇（8am）/24h尿遊離皮質醇，FT4/TSH。
　　（4）影像學檢查：鞍區MR，以除外各種垂體和下丘腦病變；骨密度、雙腎超聲和骨齡。
　　骨齡是衡量生長髮育的重要標尺，對疾病鑑別判斷有重要價值。骨齡測定有多種方法，目前常用G-P圖譜法：根據手掌和腕關節的骨骼形態來評定年齡，必要時加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的X片，用來幫助判斷骨齡。正常男性骨齡達到12歲時，青春發育自然啟動。IHH患者或暫時性青春發育延遲者，骨齡一般落後生物學年齡2-3年。暫時性青春發育延遲者，骨齡達到12歲時就會開始青春發育；如骨齡>12歲甚至骨骺閉合時仍無青春發育跡象，且LH、FSH和睪酮水平低下，可確診IHH而非暫時性青春發育延遲。
　　（5）戈那瑞林興奮試驗：靜脈注射戈那瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動或青春發育延遲；或曲普瑞林興奮試驗：肌注曲普瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平。對男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動或青春發育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH。LH60min在4～12 IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L，提示性腺軸功能部分受損。
　　（6）HCG興奮試驗（可選）：用來評價睪丸間質細胞（Leydig細胞）功能，主要有兩種方法。單次肌注HCG 2000-5000IU，測定0、24h、48h和72h血睪酮水平。或肌注HCG 2000IU，每週2次，連續2周，測定D0，D4，D7，D10和D14睪酮水平。睪酮≥100ng/dl提示存在睪丸間質細胞，睪酮≥300ng/dl提示間質細胞功能良好。該試驗可能存在假陰性，應慎重評估試驗結果，必要時重複試驗或試驗性促性腺激素治療3個月，觀察睪酮水平變化。
　　（7）嗅覺測試：若不能鑑別酒精、白醋、水和香波的氣味，可擬診卡爾曼綜合徵。嗅覺誘發電位和嗅球嗅束薄層MR掃描（可選），可客觀評價嗅覺損傷程度和嗅球嗅束的發育狀態。
　　鑑別診斷
　　1、多種垂體前葉激素分泌障礙：除下丘腦-垂體-性腺軸功能受損外，同時存在一種或多種其他垂體前葉激素分泌缺陷。因此需篩查PRL、GH-IGF-1軸、TSH-FT4軸、ACTH-F軸功能。垂體前葉發育不良、垂體柄中斷綜合徵、垂體和下丘腦腫瘤以及其他鞍區病變，均可致垂體前葉多種激素分泌不足。
　　2、體質性青春發育延遲：又稱為“暫時性青春發育延遲”。絕大多數男孩在14歲之前出現青春發育表現。有少數男孩，青春發育時間會延遲到14-18歲，甚至更晚。雖然青春發育較晚，但他們成年後身高、性腺軸功能和骨密度均正常。體質性青春發育延遲可能和體型偏瘦或青春發育延遲家族史有關。如患者在骨齡達到12歲時，戈那瑞林興奮試驗中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林興奮試驗中LH60min≥12IU/L，提示體質性青春發育延遲的診斷。隨訪觀察或小劑量睪酮補充，均為可選治療方案。女性體質性青春發育延遲少見。
　　3、營養狀態對青春發育的影響：過度節食、長期腹瀉等病因造成營養不良，會引起兩性青春發育延遲或低促性腺激素性性腺功能減退症。神經性厭食是女性閉經常見原因。肥胖可致男性隱匿性陰莖和睪酮水平降低，易被誤診為IHH。在肥胖患者，睪酮水平隨著體重增加而降低，他們的促性腺激素水平和睪丸體積一般接近正常。飲食控制或胃腸道手術減輕體重後，睪酮水平可明顯提高。
　　4、慢性系統性疾病對青春發育影響：腎病綜合徵、嚴重甲狀腺功能減退症、肝硬化、炎症性腸病等，可致青春發育延遲。
　　5、合併有性腺軸功能減退的各種遺傳性疾病或綜合徵：常見的有Prader-Willi綜合徵，表現為極度肥胖和IHH；DAX-1基因突變，表現為先天性腎上腺發育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl綜合徵，表現為極度肥胖、糖尿病和IHH；
　　6、部分性IHH：下丘腦-垂體-性腺軸受損程度存在個體差異。有些患者可有自主性部分性第二性徵發育，睪丸體積增大到4-10ml，有勃起和遺精，促性腺激素和睪酮水平低於正常值。這類患者的性腺軸功能，將來可能會恢復到正常。同時，對他們進行生精治療，療效優於完全性IHH患者。
　　7、兒童期IHH：男性兒童往往在18歲後才能確診IHH。但一些兒童在幼年就呈現IHH特徵性臨床表現，如缺乏微小青春期（新生兒0-12個月促性腺激素水平異常降低）、小睪丸（或隱睪）、小陰莖和嗅覺缺失。對這些兒童，可間斷短期小劑量雄激素或HCG治療，使陰莖發育接近同齡人，以減輕患兒和家長心理負擔，同時應監測骨齡變化。
　　8、高促性腺激素性性腺功能減退症：各種原因導致的原發性性腺發育不良或功能衰竭，輔助檢查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明顯升高。如特納氏綜合徵（典型核型45，XO），以矮小、多痣、肘外翻等多種畸形和青春不發育為特徵；克蘭費爾特綜合徵（Klinefelter綜合徵，典型核型47，XXY）以青春部分發育、男性乳腺發育和精子生成障礙為特徵。
　　男性IHH治療
　　目前治療方案主要有三種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈衝式GnRH生精治療。方案可根據患者下丘腦-垂體-性腺軸的功能狀態以及患者的需求進行選擇，並可互相切換。雄激素替代治療可促進男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產生精子；促性腺激素治療可促進睪丸產生睪酮和精子；脈衝式GnRH治療，通過促進垂體分泌促性腺激素而促進睪丸發育。
　　1、睪酮替代治療
　　（1）IHH確診後若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進男性化表現。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg 1/日～40mg 3/日，或十一酸睪酮注射劑125mg 肌注 1/月。6個月後增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg 2/日～80mg 3/日或十一酸睪酮注射劑 250mg 肌注 1/月；此方案逐漸增加睪酮劑量，模擬正常青春發育過程，讓患者逐漸出現男性化表現，避免睪酮升高過快導致痛性勃起。
　　（2）小於18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg 1~2/日，3個月），有助於陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。
　　（3）口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐後即刻服用。進食富含脂肪的食物，有助於藥物吸收。
　　（4）十一酸睪酮注射製劑為油性製劑，深部肌肉注射後，油滴內的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達一個月時間。
　　（5）療效：用藥6個月後可有明顯男性化表現，2-3年後可接近正常成年男性化水平。
　　（6）隨訪：起始2年，2-3個月隨訪一次，監測第二性徵、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此後可每年1次常規體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲和PSA、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進行性增大，應停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉為正常的可能性。
　　2、HCG/HMG聯合生精治療
　　（1）適用人群：有生育需求的IHH患者。
　　（2）原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對睪丸間質細胞產生刺激作用，促進睪酮產生。絕經後尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯合HCG+HMG肌肉注射，可促進睪丸產生精子。
　　（3）劑量和方案：先肌注HCG 2000～3000IU，每週2次，共3個月，期間調整HCG劑量，儘量使血睪酮維持在300-500 ng/dl；然後添加肌注HMG 75-150IU，每週2-3次，聯合HCG進行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶於生理鹽水（或注射用水）中肌注，每週2次。
　　（4）隨訪：間隔2-3個月隨訪一次，需監測血睪酮和？HCG水平、睪丸體積和精液常規；70-85％患者在聯合用藥0.5～2年內產生精子。基因重組工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價格昂貴，療效和HCG+HMG聯合治療類似。
　　（5）療效預測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預測精子生成最重要指標。睪丸初始體積大於4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效；
　　（6）療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低於100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈衝式GnRH治療；
　　（7）其他：有文獻提示，在大量精子生成後，單用HCG可維持生精功能；當有大量精子生成時，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時間妻子不能自然妊娠者，需藉助輔助生育技術提高妊娠機會；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育後，如患者無再次生育計劃，可切換到睪酮替代治療方案；
　　3、脈衝式GnRH生精治療
　　（1）適用人群： 有生育需求IHH患者，並且垂體前葉存在足夠數量的功能完整的促性腺激素細胞，以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷症患者。
　　（2）原理：通過微小泵脈衝式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進睪丸發育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數量功能完好的促性腺激素細胞是治療成功的前提。
　　（3）起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細胞缺乏或功能嚴重受損，治療預後不佳。此後，每月隨訪一次，監測FSH、LH、睪酮和精液常規，調整戈那瑞林的劑量和頻率，儘可能將睪酮維持在正常中值水平，穩定後可3個月隨訪一次，依據患者的具體情況調整藥物劑量。
　　（4）生精療效：治療3個月後就可能有精子生成。非隱睪患者2年精子生成率100％。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預後良好。脈衝式GnRH生精療效優於HCG/HMG治療。
　　女性IHH治療
　　無生育需求時，予週期性雌孕激素聯合替代治療，促進第二性徵發育。有生育需求時，可行促性腺激素促排卵治療或脈衝式GnRH治療。
　　1、雌孕激素替代治療
　　儘量模擬正常青春發育過程補充性激素。參考方案：起始小劑量雌激素（戊酸雌二醇0.5-1mg 1/日）6-12個月；然後增加雌二醇劑量（戊酸雌二醇 2mg 1/日）6-12個月；如乳腺發育和子宮大小（B超）接近或達到成年女性水平，隨後可行週期性雌孕激素聯合治療（戊酸雌二醇2mg 1/日×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸環丙孕酮1mg ×10天，停藥期間可有撤退性陰道出血）；治療的前2年，間隔2-3個月隨訪一次，觀察乳腺和子宮大小變化。此後，應6-12個月隨訪一次。
　　2、促排卵治療
　　脈衝式GnRH治療，可誘導規律月經和排卵，獲得妊娠機會。戈那瑞林 10μg/90min；間隔2-3個月隨訪一次，監測促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宮體積、卵巢體積和卵泡數目；警惕卵巢過度刺激和卵泡破裂風險；
　　或在輔助生育專科醫生指導下，行促性腺激素促排卵治療，獲卵子率近100％。
　　其他治療相關的注意事項
　　（1）HCG治療隱睪和小陰莖：2歲內兒童，HCG治療可促進隱睪下降至陰囊。很多指南建議，應在1歲之內行隱睪下降固定手術，以減少對睪丸生精功能的影響。在兒童，短期HCG治療（500-1000IU 肌注 每週2次，3個月）可通過促進睪丸產生雄激素而促進陰莖長大。用藥期間要監測陰莖、血睪酮、身高和骨齡變化。
　　（2）下丘腦-垂體-性腺軸功能自主恢復正常（reversal，逆轉）：約3％-20％的患者在長期治療過程中，下丘腦-垂體-性腺軸功能可自主恢復到正常，稱為逆轉。臨床表現為內源性促性腺激素水平逐漸升高，睪丸體積逐漸增大，並自主產生睪酮和精子。診斷時，基礎狀態或曲普瑞林興奮試驗中較高的LH水平，基礎睪丸體積相對較大，是將來性腺軸功能發生逆轉的重要指標。因此在治療過程中，必須監測睪丸體積和促性腺激素水平變化。對內源性LH≥1IU/L患者，應間斷停藥觀察自主性性腺軸功能是否啟動，必要時重複曲普瑞林興奮試驗評價下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態。
　　（3）遺傳諮詢：一旦患者致病基因診斷明確，可粗略推測子代患病風險。KAL1為X染色體連鎖隱性遺傳；FGFR1和PROKR2為常染色體顯性遺傳。大部分患者致病基因診斷並不明確。即使相同基因突變，性腺軸功能也可存在很大差異。由於基因型和臨床表型之間的複雜關係，目前尚難以準確評估子代致病的風險。
　　（4）常規補充鈣和維生素D：間隔2-3年複查骨密度。長期補充睪酮，骨密度可恢復正常。
　　（5）心理評估及治療：長期性腺軸功能減退和第二性徵發育差可導致患者自卑心理，嚴重影響生活質量。補充雄激素和生精治療後，隨著第二性徵發育及精子的生成，情緒會有所改善。因此在診治過程中要及時給予心理支持。
　　（6）睪酮對物質代謝的影響：長期睪酮缺乏和肥胖以及糖尿病的發生有關，睪酮替代治療會改善身體組分，增加胰島素敏感性，降低C反應蛋白，從而改善血糖、血脂等代謝。因此在診療過程中應常規監測血糖、血脂水平，鼓勵患者保持理想體重。