體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的第一步就是要獲得足夠多的優質卵母細胞，然而卵巢儲備功能降低（diminished ovarian reserve，DOR）的患者由於對促性腺激素反應不良，往往很難獲得理想的卵母細胞，最終導致妊娠率較低。研究發現，DOR的患者在IVF中佔9％-24％[[i]]。因此，如何改善DOR婦女的卵巢儲備功能越來越成為研究的熱點。自從1998年Casson[[ii]]率先提出在卵巢刺激前應用脫氫表雄酮（DHEA）進行預治療以來，最近的一個對全球45個國家196個IVF中心的調查發現[[iii]]，大約25.8％的中心對卵巢反應不良的患者使用DHEA作為IVF前預治療並取得了一定的療效。本文章將對DHEA在DOR患者中的應用情況進行綜述。
1、DHEA的生理功能DHEA是人體血循環中含量最為豐富的甾體物質。它主要以DHEA硫酸酯（DHEA-S）的形式進人血循環中，具有弱雄激素作用，在外周組織主要轉化成睪酮（T）和雌二醇（E2）發揮間接生物學效應。循環中DHEA水平隨年齡增長明顯下降。DHEA的水平在人類20~30歲時處於高峰期，30歲以後每年大約以2％的水平下降，到80歲時達到最低值，大約為峰值的10％~20％[[iv]]。儘管從1931年Butenandt首次分離提純DHEA至今己有80餘年，但其生理功能和在卵巢中的作用仍未完全闡明。己肯定的是DHEA是卵泡內類固醇激素合成的重要前體激素，但DHEA的生物學作用不僅侷限於甾體激素前體，還可能保護中樞神經系統、抑制神經退行性疾病、改善抑鬱等不良情緒、調節和穩定機體免疫、改善血脂代謝、預防骨質疏鬆、並對心血管具有保護作用[[v]]。
2、DHEA 在DOR患者中的臨床療效2000年Casson首次報道了使用DHEA的個案研究，5例診斷卵巢低反應的患者在使用促性腺激素前口服DHEA後發現可以明顯改善卵巢反應性[[vi]]，儘管這5例患者中最終僅1例獲雙胎妊娠，但這些患者的雌激素峰值均增加2倍，獲卵數均增加1倍。2006年Barad等[[vii]]比較了25例DOR患者服用DHEA前、後的IVF週期，結果顯示服用DHEA後卵母細胞數、移植胚胎數和胚胎級別評分都明顯增加，因此認為DHEA不僅能增加卵母細胞數和胚胎數，並能提高卵母細胞和胚胎質量。隨後，Barad等[[viii]]又報道了另一項包括190例卵巢儲備功能低下的婦女應用DHEA的研究，其中研究組89例，在IVF治療前口服微粒化DHEA，75 mg/d，連續4個月；對照組101例，未服用DHEA，直接進行IVF治療。儘管對照組的年齡更大（41.6 ± 0.4 vs 40.0 ± 0.4 years），但是結果卻發現DHEA組的臨床妊娠率較對照組明顯升高（28.1％ vs 10.9％，95％ CI 1.2-11.8，P＜0.05）。
儘管現有大多數研究結果表明，使用DHEA後可以增加卵泡和獲卵數，提高卵泡質量，增加妊娠率，但是還是缺乏足夠多的高級別的循證醫學證據。2012年Bosdou[[ix]]對雄激素及雄激素調節劑在卵巢低反應患者中的應用進行Meta分析顯示，睪酮透皮貼劑能提高卵巢低反應患者的IVF妊娠率（RD:15％，95％ CI: 0.03~ 0.26）及活產率（RD:0.11，95％ CI: 0.003~0.22），但口服DHEA預治療未發現與更高的妊娠率與活產率有相關。另外，最新的研究顯示，對於不同FMR1基因型或亞型的卵巢早衰的患者，使用DHEA的臨床療效也不同[[x]]。因此，對於卵巢儲備功能低下的婦女，使用DHEA或其他雄激素藥物是否一定能增加IVF成功的機會尚無定論。
3、DHEA改善DOR患者治療結局的作用機制3.1 類固醇激素合成底物DHEA是卵泡內類固醇激素合成的重要前體激素。因此，Mcnatty等認為[[xi]]，根據兩細胞兩促性腺激素學說，DHEA是類固醇激素合成必需的底物。在外源性促性腺激素促排卵週期中，DHEA是卵泡液中高達48％睪酮（T）的前體，而T是E2的前體物質。如果DHEA異常低下，雄烯二酮（A）、T和E2合成底物缺乏，可以導致這些激素含量低下，而這些激素在卵泡生長、成熟、排卵過程中起著重要的作用。
3.2、增加卵泡募集低劑量的雄激素可以增加卵泡的募集，促進卵泡的生長髮育，具體機制還不甚清楚，可能是雄激素促進了胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的分泌，後者通過放大促性腺激素的作用從而提高了卵巢的反應性。1998年，Casson[2]等報道在促排卵週期之前服用DHEA，8周後患者IGF-1瞬間增加。卵泡內雄激素含量增加，也可以促進顆粒細胞分泌抗苗勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）和抑制素B[[xii]]。卵泡液雄激素水平及顆粒細胞AR mRNA與FSH受體mRNA水平呈正相關[[xiii]]。雄激素可誘導顆粒細胞FSH受體生成，提高顆粒細胞對FSH的敏感性，從而促進雌激素的合成和卵泡發育。基於以上理論，因此認為卵巢儲備功能低下患者促排卵週期中，聯合使用芳香化酶抑制劑後臨床結局改善，可能是雄激素誘導顆粒細胞上FSH受體生成的結果[[xiv]]。另有研究認為，雄激素具有抑制凋亡的作用，而且DHEA作用高峰時期與卵泡募集週期一致[[xv]]。
3.3、雄激素受體或其他非經典途徑作用近年研究發現，雄激素可通過雄激素受體（AR）或通過非經典途徑發揮作用[[xvi]]。免疫組化研究已經確認了人類卵泡中AR的表達[[xvii]]。AR在竇前卵泡和早竇卵泡表面高表達，隨後就減少[[xviii]]，這可能提示雄激素在這個階段的卵泡發育中起到非常重要的作用。Sen和Hammer[[xix]]通過對雄激素受體敲除（androgen receptor knockout，ARKO）的雌鼠模型研究，發現了包括卵母細胞減少、竇前卵泡和閉鎖卵泡增多、竇狀卵泡和黃體減少等卵巢早衰的現象，而且給ARKO小鼠使用雄激素也不能促進其卵泡的發育成熟。ARKO模型進一步證實了顆粒細胞特異性AR在竇前卵泡的生長髮育及預防卵泡閉鎖中的重要作用。ElBeltagy等[[xx]]研究發現，運用DHEA對顆粒細胞進行體外培養後，顆粒細胞AR表達顯著提高。因此推測，作為一種雄激素製劑，DHEA可以通過上調AR的表達或直接與雄激素受體傳遞信號參與卵泡的募集及生長髮育。
3.4、降低胚胎非整倍體率及流產率人類胚胎染色體非整倍體率隨著年齡增加而增加[[xxi].[xxii]]。非整倍體率減少至少可以部分解釋為胚胎質量提高和妊娠率增加。對不同年齡卵巢功能低下的患者分組研究發現，雖然都表現為FSH升高、AMH下降和卵巢刺激的低反應，但是在年老的患者中相比年輕者明顯表現更多的非整倍體 [[xxiii]]。2007年的1項病例-對照研究中顯示[[xxiv]]，8例服用DHEA的卵巢功能老化（premature ovarian aging，POA）患者胚胎整倍體率為100％，而對照組僅為53％。2010年，在1項1∶2的配對病例-對照研究中[[xxv]]，採用胚胎植入前遺傳學篩查（preimplantation genetic screening，PGS）方法篩查X，Y，13，16，18，21，22號染色體。結果顯示應用DHEA能顯著減少胚胎染色體非整倍體的數目和比例，短期應用DHEA（4~12周）降低非整倍體性效應最顯著。最近的研究還發現，使用DHEA除了能明顯降低年齡相關的非整倍體外，還能降低流產率[[xxvi]]。
3.5、改善卵巢微環境隨著年齡的增長，剩餘卵泡數目逐漸減少是無可爭議的，一般認為卵母細胞質量也會同時下降，但DHEA添加後的效應質疑了這一傳統理論。研究發現，年輕DOR女性雖然也表現為典型的卵巢老化跡象，但其胚胎的非整倍體性並未增加[[xxvii]]；另一方面，Gleicher等[25]研究表明，添加DHEA後可顯著降低年齡相關的胚胎非整倍體性。因此可以推測，DHEA或許可以將已受損、老化的卵母細胞轉變成年輕的卵母細胞，但這可能性極小；那麼，應該是另外一種可能：年輕的DOR患者卵巢中處於未募集的原始卵泡內靜止的、休眠的卵母細胞並未真正衰老。一旦卵泡被募集，它們進入年齡依賴的卵巢環境。卵巢環境隨著女性年齡增長，在減數分裂過程中影響染色體分離，增加胚胎非整倍體性。非整倍體性增加可能僅僅是由於的DHEA不足引起的，也有可能是由於缺乏正常卵巢環境內的某些尚不清楚的關鍵成分引起的。Bentov等[[xxviii]]對年老的小鼠使用線粒體營養物輔酶Q10（CoQ10）後卵泡數明顯增加的研究從另一角度驗證了微環境老化、卵泡不老的推測。
3.6、調節免疫作用Belgorosky等[[xxix]]對DHEA誘導的高雄血癥小鼠研究發現：DHEA可以增加卵巢的T淋巴細胞浸潤，並且選擇性的使CD4+T細胞增加，CD8+T淋巴細胞減少。Luchetti[[xxx]]和Sander[[xxxi]]等的研究也發現了同樣的結果，在後者的研究中還發現腫瘤壞死因子-α（TNF-α）也同時增加，而CD4+、CD8+ T淋巴細胞、TNF-α無疑都參與了自身免疫疾病的發生。施曉波[[xxxii]]等的研究發現雄激素可以和糖皮質激素一樣顯著改善自身免疫性卵巢早衰小鼠的病情。由於相比糖皮質激素，適量的雄激素副作用小，且有較好的依從性，雄激素可能會成為治療自身免疫性不孕症的一種有效方法。
4、DHEA使用方法及副作用目前大部分IVF中心推薦每日服用75mg微粒化DHEA，但服用的療程各不相同。Barad[8]的研究顯示，使用DHEA增加累計妊娠率的程度和服用療程呈正相關，而且發現連續服用DHEA 2個月後妊娠率增加最快，峰值要服用4~5月後出現。位於美國紐約的人類生殖中心（Center for Human Reproduction）建議DOR患者至少服用DHEA 6周，年輕患者可適當延長[[xxxiii]]。
DHEA在美國被食品藥物管理局（FDA）批准為保健食品，並作為一種輔食可以隨便購買。它的副反應比較少見，主要為雄激素有關的如痤瘡、面部毛髮生長、聲音低沉等，然而Karp等[[xxxiv]]也有報道1例患者服用DHEA後出現癲癇發作。服用DHEA遠期安全性仍然未知，最主要的安全隱患是DHEA作為雄激素前體可能增加雌激素或雄激素相關的惡性腫瘤[[xxxv]]。DHEA目前是作為一種罕見適應症（orphan indications）在生殖領域中使用[[xxxvi]]，很多生殖中心在使用此藥之前都要求患者簽署知情同意書。
5、展望：
對於IVF中卵巢低反應的患者，臨床醫生採用了很多不同的治療方法，DHEA補充治療無疑是最廣為使用的一種。遺憾的是，到目前為止，除了Wiser[[xxxvii]]等的一個小型前瞻性隨機對照試驗（1級證據）外，對DHEA的有效性研究基本上都是低級別的證據。因此，開展大樣本的多中心隨機前瞻性對照研究迫在眉睫。鑑於DHEA的臨床有效性還缺乏足夠的數據支持，它的廣泛使用還不能完全被推薦[[xxxviii]]，但這似乎絲毫沒有影響全球IVF中心使用DHEA的熱情。這不僅僅是因為它可以明顯減少相對昂貴的促排卵藥物的劑量，提高妊娠率，更重要的是，如果卵巢微環境衰老，而卵母細胞不老的推測一旦被驗證是正確的，那麼無疑會給DOR患者妊娠帶來了很大的希望。人們可以期待通過重構年輕人的卵巢環境，顯著延長生育年齡，而DHEA可能成為使卵巢“返老還童”的第一個藥物。
