鉅細胞動脈炎與風溼性多肌痛如何治療？

　　一例79歲老年女性因頸部及雙肩新發疼痛就診，既往有鉅細胞動脈炎病史，每天服用7.5mg強的松治療。患者11個月前開始出現枕部壓痛和複視，當時紅細胞沉降率為78 mm/h，顳動脈活檢顯示肉芽腫性動脈炎；經過每天60mg強的松治療6天后，患者複視消失；隨著糖皮質激素的逐漸減量，患者頭痛或視覺症狀均未見加重。該患者應如何處理？
　　臨床問題
　　鉅細胞動脈炎是一種炎症性血管病變，常見於壁層發達有外膜滋養血管的大、中動脈。通常累及的血管床包括：頸動脈外周分支（如顳動脈、枕動脈），眼動脈、椎動脈、遠端鎖骨下動脈、腋動脈及胸主動脈。血管炎導致管腔閉塞，從而發生缺血性併發症，如缺血性視神經病變，有10％-15％缺血性視神經病變患者視力喪失。此外，主動脈炎還可並發動脈夾層及動脈瘤。
　　風溼性多肌痛導致特定肌群疼痛和僵硬，主要是位於頸部、肩膀、上臂和骨盆處的肌群；以晨起症狀最顯著，肌痛的病因未明。影像學顯示存在滑囊和關節旁組織炎症，此外，疼痛肌肉的組織間液可檢測出細胞因子高水平表達。血樣中急性期反應物水平明顯升高，提示肌肉疼痛與機體強烈的系統性炎症反應相關。
　　臨床要點
　　目前，免疫介導性疾病鉅細胞動脈炎和風溼性多肌痛被認為是慢性疾病，好發於50歲及以上年齡患者。
　　如果可能，鉅細胞動脈炎的診斷應通過組織學病變確定。
　　糖皮質激素是鉅細胞動脈炎和風溼性多肌痛的標準療法，其中鉅細胞動脈炎的激素使用劑量更大。
　　在糖皮質激素逐漸減量的過程中，鉅細胞動脈炎和風溼性多肌痛患者常發生病情反彈，此時激素治療劑量往往需增加10-20％方可見效。
　　動脈炎性缺血性視神經病變會導致失明，應作為急症治療，需及時診斷並以大劑量糖皮質激素開始治療。
　　在1/4鉅細胞動脈炎患者中，病變累及主動脈及主動脈主要分支。大血管病變通過計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）可明確診斷。
　　鉅細胞動脈炎或風溼性多肌痛通常不會減少壽命年限，但糖皮質激素療法往往伴發副作用。應密切關注患者的全身情況，特別要注意有無骨質疏鬆、並注意預防肺孢子蟲性肺炎的發生。
　　病理生理學特點
　　大血管炎分子學研究顯示，血管壁樹突細胞引發病理性級聯反應，並募集T細胞和巨噬細胞形成肉芽腫性浸潤。已確認的兩條主要免疫應答通路分別是：IL12-Th1-INFγ軸以及IL6-Th17-IL17/IL21軸，其中後者可被糖皮質激素有效抑制。
　　釋放到動脈壁的效應器細胞因子激活炎症細胞，以內皮細胞、血管平滑肌細胞和纖維母細胞為靶點，導致血管腔阻塞性內膜增生。而蛋白水解酶（如金屬蛋白酶）和促血管新生因子（如血管內皮生長因子和血小板生長因子）共同促進血管壁的重塑，從而導致相應的影像學特徵表現及相關臨床表現。
　　評估及管理
　　鉅細胞動脈炎應結合病史、臨床評估、實驗室檢查以及影像學檢查進行診斷，以組織學檢查確診。除非併發於鉅細胞動脈炎，風溼性多肌痛因缺乏特徵性的臨床和實驗室檢查特徵，診斷相對困難。
　　實驗室檢查
　　鉅細胞動脈炎和風溼性多肌痛常見紅細胞沉降率（ESR）及C反應蛋白水平（CRP）顯著升高，ESR和CRP的表現與血小板增多和貧血類似。炎症指標的檢測對疾病診斷和長期監控有一定作用，但這些指標水平的升高並不應作為進行免疫抑制療法的唯一標誌物。
　　目前，鉅細胞動脈炎和風溼性多肌痛尚未發現高特異性的生物學標記物。白細胞介素6（IL6，CRP產物的主要誘導因子）的水平在未治療患者中特徵性升高，治療後迅速被抑制。
　　此外，在慢性疾病患者中，IL6水平往往高於正常水平。但對於臨床決策的指導意義，還沒有證據表明IL6水平的檢測優於CRP，且在常規檢查中並不推薦IL6的檢測。
　　當有臨床指徵時，可進行自身抗體（如抗中性粒細胞胞漿抗體[ANCA]或抗環瓜氨酸多肽抗體）檢測以排除其他風溼性疾病，血清電泳可用於鑑別單克隆丙種球蛋白病。原因未明的發熱建議通過血培養鑑別。
　　影像學檢查
　　鉅細胞動脈炎患者會發生大血管炎。對於已活檢確診的鉅細胞動脈炎患者，主動脈及其主要分支的磁共振血管成像（MRA）或計算機斷層血管成像（CTA）有利於評估病變累及動脈情況（包括狹窄、夾層和動脈瘤的情況）、監測病情進展（圖1）。
　　對於懷疑鉅細胞動脈炎而未經活檢確診的患者，以及存在周圍缺血性疾病臨床表現的患者，同樣可以使用MRA和CTA檢測大血管累及情況。
　　由於MRA和CTA的有效應用，傳統的血管造影術在規劃血管成形術過程中已較少使用。
　　由於18F-FDG PETCCT並不能可靠分辨血管炎和非血管炎性炎症損傷，且對經過治療的血管炎分辨率低，並不推薦常規進行該檢查。
　　彩色多普勒超聲可用於淺表動脈的可視化，如顳動脈，但對於深部動脈血管壁的觀察則存在一定的侷限性。此外，高場強MRI作為檢測顳動脈炎症的高敏方法出現，但彩超和MRI均未能取代顳動脈活檢，因顳動脈活檢對微小的炎症性改變也高度靈敏。
　　圖
　　圖1：兩例鉅細胞動脈炎患者主動脈弓的CTA和MRA圖像。圖A 為活檢確診鉅細胞動脈炎的71歲老年女性患者主動脈根部重建和主動脈弓“象鼻移植手術”後的CTA圖，移植手術止於降主動脈近端。箭頭顯示近端降主動脈處最大程度擴張的動脈瘤。圖像由矢狀面和冠狀面連續軸向圖重新編排的數據構成。圖B為活檢確診鉅細胞動脈炎的72歲老年女性患者主動脈弓及其分支的對比增強MRA圖。箭號顯示雙側鎖骨下動脈和腋動脈的狹窄病變，箭頭指示近端肱動脈長段閉塞。圖片由斯坦福大學放射科D. Fleischmann博士 （Panel A）和 F. Chan博士 （Panel B）提供。
　　對於風溼性多肌痛，超聲檢查或MRI可確診肩峰下、三角肌下、轉子和頸部滑囊炎，以及肱二頭肌腱鞘炎。出現外周關節滑膜炎時，應與其他疾病進行鑑別，如風溼性關節炎或炎症性骨關節炎。在目前的分類標準中，超聲檢查結果並不是診斷風溼性多肌痛的必要條件。
　　病理分析
　　組織學分型是診斷的金標準。但活檢出現陰性結果並不能排除鉅細胞動脈炎的診斷。
　　治療
　　免疫抑制療法
　　鉅細胞動脈炎和風溼性多肌痛均對糖皮質激素治療敏感，儘管對於這兩類疾病還沒有具體的糖皮質激素適應症，但大多數病例在糖皮質激素單藥治療下病情能夠得到良好控制（圖2）。
　　治療
　　治療
　　圖2： 鉅細胞動脈炎和風溼性多肌痛的治療方法。
　　：鉅細胞動脈炎的治療取決於疾病的分期，新確診患者（誘導治療）、處於慢性期患者（維持治療）和疾病反彈患者（反彈的處理）的治療方法均羅列出來。糖皮質激素是治療的基礎，其他免疫抑制劑僅有微弱效果或無糖皮質激素替代作用。B：風溼性多肌痛的治療中，糖皮質激素的劑量較低。CRP代表C反應蛋白，ESR代表紅細胞沉降率。
　　待探討問題
　　鉅細胞動脈炎和風溼性多肌痛目前還沒有明確診斷標準。風溼性多肌痛診斷尤其困難，因為往往無疾病特異性症狀或指徵。對於這兩種疾病的治療，還需要進行隨機試驗以確定最佳方案。而影像學檢查對疾病診斷和監控的意義尚未明確。
　　目前，鉅細胞動脈炎和風溼性多肌痛被認為是慢性疾病。患者的炎症標誌物通常會異常升高，甚至在接受治療2年後炎症標誌物的水平仍處於高水平。對亞急性期患者的治理方法仍未明確，而長期積極的免疫抑制治療對疾病結局的影響亦未明確。
　　相關指南
　　美國風溼病學會（ACR）和關於血管炎的教會山會議討論出鑑別鉅細胞動脈炎和其他血管炎的標準（表1）。這些標準應用於普通人群的診斷特異性尚未明確。
　　和ACR對風溼性多肌痛提出了臨時分類標準，但該標準對於區別風溼性多肌痛和風溼性非多肌痛慢性疾病的敏感性只有66％，特異性僅為81％。BSR已制定鉅細胞動脈炎和風溼性多肌痛的治療管理指南，而EULAR也發佈了大血管炎的治療指南。本文中的推薦療法基本與這些已有的指南一致。
　　表
　　表1：ACR指美國風溼病學會，ESR指紅細胞沉降率，EULAR指歐洲抗風溼病聯盟。根據ACR-EULAR臨時分類標準，風溼性多肌痛的診斷需滿足強制性標準，此外，在不符合超聲檢查結果標準時，附加標準評分需達到4分或以上；在滿足超聲檢查結果標準時，附加標準評分需超過五分。
　　小結與建議
　　簡介中的患者已活檢確診鉅細胞動脈炎，並對大劑量糖皮質激素治療敏感，且激素減量治療效果良好。現患者出現風溼性多肌痛症狀，且沒有證據支持缺血性復發的出現。在本病例中，強的松劑量應臨時增加到10mg/天以抑制肌痛。
　　一旦臨床症狀得到緩解，在檢測臨床反應和炎症標誌物水平的同時，再次嘗試激素的逐漸減量。其他疾病的復發會增加大血管受累風險，應行MRA或CTA進行評估。對患者進行密切隨訪，以監控糖皮質激素治療可能出現的副作用。