肉毒毒素(botulinum toxin,BTX)是G+厭氧芽胞肉毒梭菌產生的噬神經蛋白,是微生物毒素中毒力最強的一種,能引起人、畜中毒死亡。早在19世紀末人們就發現了肉毒毒素,1946年Schantz EJ 提純出肉毒毒素結晶,1973年Scott醫生首次用動物實驗證實了BTX-A有麻痺眼外肌的作用,1979年Scott首次在眼肌電儀的監測下將肉毒毒素注入志願者過度收縮的眼肌,成功地糾正了斜視,這些先驅研究證實了A型肉毒毒素能安全、有效地用於治療肌肉失調。除用於斜視外,Scott等又開始了對肌張力障礙諸如眼瞼痙攣的治療研究,後來又拓展至其他面部肌張力障礙、痙攣性斜頸、肢體肌張力障礙的治療(如脊髓損傷、中風後的肢體肌肉痙攣、腦癱兒童的痙攣狀態等)、脊髓損傷引起的神經原性膀胱、直腸括約肌痙攣,以及通過抑制汗腺的分泌來治療腋臭等功能。目前是康復醫學領域緩解中風、腦癱、腦外傷、脊髓損傷等上運動神經元損傷所致的肌痙攣的首選方法之一,並能有效地改善患者的運動功能、生活自理能力。
肉毒毒素原理
BTX-A選擇性地作用於外周膽鹼能神經末梢,在神經肌肉接頭處(即突觸處)作用最強。肉毒毒素作用在運動神經終板的突觸前膜,阻斷乙酰膽鹼釋放到突觸間隙中;神經終板逐步發生變性死亡,導致受累的神經不能刺激支配肌肉的收縮,使肌肉暫時性的力量減弱或麻痺。肉毒毒素有效作用時間一般是在3-14天之內的到達,阻滯作用可持續數3~4個月,當運動神經末梢旁生新芽,形成新的運動終板,並取代死亡的神經終板時,肌肉重新獲得神經支配,並逐漸恢復功能或又重新出現肌痙攣狀態。
肉毒毒素安全嗎?
A型肉毒毒素是一種毒素,最初發現就是因為人們誤食了變質的香腸,由於攝入大量的肉毒毒素而致死。目前推算A型肉毒毒素的使用極限為LD50 約為40單位/千克,即60公斤的人為2400單位。不過目前在臨床應用的量非常小,因此是安全的。
A型肉毒毒素治療是安全的,尚無致畸的報告,但是畢竟經驗有限,因此,妊娠或哺乳婦女不建議使用BTX-A。患有神經肌肉疾病,特別是那些影響神經肌肉接頭的,如重症肌無力患者不能使用肉毒毒素。而過敏體質及對該藥品過敏者、注射局部有感染或皮膚破損者、發熱和急性傳染病患者、嚴重臟器疾病患者均應為肉毒毒素注射的禁忌。
因氨基糖苷類抗生素(如慶大黴素等)能加強肉毒毒素作用,使用肉毒毒素期間應禁止使用上述抗生素。另外肉毒毒素期間禁用膽鹼脂酶拮抗劑、琥珀酰膽鹼、箭毒樣去極化拮抗劑、硫酸酶、喹尼丁、鈣離子通道阻滯劑、林可黴素、多粘菌素等藥物。
儘管如此,肉毒桿菌毒素治療還是可能有一定的併發症和副作用,常發生在治療後3~5天,當然這些副作用都會隨著時間而減輕,直至消失,一般在2~4周逐漸消退。常見的有皮膚過敏,產生皮疹;注射部位麻木、疼痛;注射部位出血、血腫;“感冒樣”症狀;臨近肌肉無力;大劑量、反覆注射可能會引起免疫複合物疾病;肌肉麻痺的結果是不能做各種表情,有假面具樣感覺;極少數病人可發生過敏性休克。
肉毒毒素注射當時一般無任何作用,發揮藥物作用的時間需要3d至2周,因此不能過早判斷治療劑量是否不足。同時由於重複注射可造成免疫抵抗,因此不宜在注射後3個月之內追加註射,以免影響重複注射效果。一般認為3個月後治療效果減弱時可以重複注射,此時重複注射BTXA一般仍可出現療效,而重複注射不會發生積蓄中毒。注射後局部用冰敷;注射後局部輕輕壓迫而不要按摩,在注射後的2~3小時內不要按摩局部;注射後肌肉主動收縮活動和電刺激有利於藥物內化,提高藥物作用。因此應該鼓勵患者在注射後加強功能鍛鍊,而不需要休息制動。
來自20個RCT和2項薈萃分析的證據說明,用肉毒毒素治療,肌張力明顯下降,被動功能改善(減少損害,提高參加活動的能力)。越來越多的證據說明,減輕痙攣可改善主動功能,即減少活動限制。迄今為止,雖然還沒有隨機的臨床試驗,但據報道,通過減輕膝關節僵硬步態,可改善功能。降低肌張力可提高進行功能訓練的可能性。因此用肉毒毒素有利於改善功能,重複使用肉毒毒素可明顯改善活動能力,改善運用患肢的能力,降低護理人員的負擔,是解除肌痙攣的有效方法。
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