胃癌術中低滲溫熱腹腔化療聯合術後早期腹腔化療

　　背景與目的：胃癌脫落細胞引起的腹腔內腫瘤復發是中晚期胃癌患者治療失敗的重要原因，腹腔內化療可以有效地殺滅腹腔脫落細胞，因此成為胃癌研究的熱門課題。本研究擬探討術中即時低滲溫熱腹腔化療聯合術後早期腹腔化療的應用價值，並研究其應用方法。方法：將156例胃癌患者進行隨機分組。分為術中即時低滲溫熱腹腔化療聯合術後早期腹腔化療組（治療組1），單純術中即時低滲溫熱腹腔化療組（治療組2），未行腹腔化療組（對照組），共三組。結果：（1）治療組1的2年生存率為84.44％，對照組為65.22％，統計學分析有顯著性差異（P<0.05）；治療組1的3年生存率為71.11％，明顯高於治療組2（50.00％）和對照組（45.65％）（P<0.05）。（2）治療組1肝轉移的發生率為7.69％，明顯低於對照組（27.27％）（P<0.01）；治療組2肝轉移的發生率為10.20％，明顯低於對照組（27.27％）（P<0.05）。結論：（1）術中即時低滲溫熱腹腔化療聯合術後早期腹腔化療對胃癌有確實的療效。（2）腹腔化療對胃癌術後肝轉移有確實的預防效果。
　　目前中晚期胃癌治療效果不滿意，治療失敗的主要原因是腹腔內復發和肝臟轉移[1，2]。而腹腔內復發大多是由於胃癌脫落的癌細胞在腹腔內播散引起的[3]。現代胃癌根治術包括足夠的胃切除範圍，合理的區域淋巴結清掃以及完全殺滅腹腔遊離癌細胞[4]。對於腹腔遊離癌細胞手術無能為力。腹腔內化療作為一種選擇性區域化療同外周靜脈化療相比在殺滅腹腔遊離癌細胞方面具有明顯的藥代動力學優勢[5]，因此腹腔內化療近來在臨床得到越來越廣泛的應用。但是在腹腔化療的應用時機、具體的應用方法、單一用藥還是聯合用藥、具體的療程、是否需要聯合全身化療以及其療效等方面還存在著爭論。
　　1.        臨床資料
　　（1）一般資料
　　1999年1月~2001年2月期間我們對我院收治的胃癌患者156例進行研究。男性106例，女性50例，年齡25～75歲，中位年齡為56歲。其中行胃癌根治術134例（85.90％），行姑息性胃切除以及淋巴結轉移灶切除術22例（14.10％）。
　　（2）分組
　　入組標準：（1）無手術禁忌症；（2）無化療禁忌證；（3）年齡< 75歲；（4）無腹內感染和腹部較大手術史。
　　剔除標準：（1）術中證實原發灶不能切除或存在肝臟或其它臟器轉移；（2）淋巴結轉移灶不能切除；（3）術中汙染嚴重，吻合不滿意。
　　應用隨機數字表對患者進行隨機分組，分為3組：（1）術中即時低滲溫熱腹腔化療聯合術後早期腹腔化療組（治療組1）52例，其中男性36例，女性16例，行根治切除45例（86.54％）；（2）單純術中即時低滲溫熱腹腔化療組（治療組2）49例，其中男性32例，女性17例，行根治切除40例（81.63％）；（3）未行腹腔化療組（對照組）55例，其中男性38例，女性17例，行根治切除49例（89.10％）。3組患者術後均於1個月左右開始行6療程常規靜脈化療。3組臨床資料經χ2檢驗，性別、年齡、病變部位、Borrmann分型、病理類型、TNM分期及手術方式資料分佈均衡，無統計學差異（P>0.05）。
　　（3） 手術方法
　　根據術中探查情況行D1（胃周第1站淋巴結清掃術）（7/156）、D2（胃周第2站淋巴結清掃術）（109/156）或D3（胃周第3站淋巴結清掃術）（18/156）手術，以D2為主。術中注意無瘤操作，若發現腫瘤侵及胃漿膜，常規塗以生物蛋白膠防止腫瘤細胞脫落。操作輕柔，儘量避免牽拉擠壓腫瘤。切除橫結腸繫膜前葉和胰腺包膜，切除足夠的胃，清掃相應各組淋巴結。術後於胃床常規放置硅膠引流管，作為術後引流和術後早期腹腔化療用（治療組1）。
　　（4） 術中即時低滲溫熱腹腔化療的應用
　　手術結束後，探查腹腔內無活動性出血，檢查各吻合口確實可靠。蒸餾水徹底沖洗腹腔後，將一乳膠引流管置於盆腔最低處。取預先加熱到43℃~45℃的蒸餾水4～5 L，按1000 mg/1 L加入5-FU。將配好的化療藥液由上腹部倒入腹腔，大約2 L即可充滿腹腔。5 min後開始從引流管吸出藥液，測量吸出液的溫度，此時溫度一般在42℃～43℃之間，同時從上腹部補充新的溫熱藥液，以維持腹腔內藥液的溫度在43℃左右並可相對保持藥液的濃度和低滲狀態。腹腔低滲溫熱化療持續60 min後常規放置引流管於胃床並關腹。對照組僅用蒸餾水進行腹腔沖洗。
　　（5） 術後早期腹腔化療的應用
　　一般在術後第4～6天，如果患者胃腸道功能恢復，無腹痛、發熱等情況，肝腎功能、生化和血常規基本正常即可應用化療。化療方案：5-FU 1000 mg/m2，第1~5天；順鉑（DDP）60 mg/m2，第1天。將化療藥溶於1 L生理鹽水中，從腹腔引流管快速滴入後夾管。囑患者變換體位。
　　（6） 統計學方法
　　應用SPSS11.0軟件，行χ2檢驗進行統計學處理。
　　2．        結果
　　治療組1隨訪率為86.54％（45/52），治療組2隨訪率為85.71％（42/49），對照組隨訪率為83.64％（46/55）。總隨訪率為85.26％（133/156）。
　　（1）  3組病例生存率隨訪結果
　　經過統計學分析發現：（1）3組病例1年生存率無顯著性差異（P>0.05）；（2）治療組1相對於治療組2的2年生存率無顯著性差異（P>0.05），而高於對照組（P<0.05），治療組2和對照組的2年生存率無顯著性差異（P>0.05）；（3）治療組1的3年生存率高於治療組2和對照組（P<0.05），而治療組2和對照組之間比較無顯著性差異（P>0.05）。
　　（2）  腹腔脫落細胞陽性患者生存情況
　　經過統計學分析，我們發現腹腔脫落細胞陽性病例中：（1）3組病例1年生存率無顯著性差異（P>0.05）；（2）治療組1相對於治療組2的2年生存率無顯著性差異（P>0.05），而高於對照組（P<0.05），治療組2和對照組的2年生存率無顯著性差異（P>0.05）；（3）治療組1的3年生存率高於治療組2（P<0.05），明顯高於對照組（P<0.01），而治療組2和對照組之間比較仍無顯著性差異（P>0.05）。
　　（3）  腹腔脫落細胞陰性患者生存情況
　　隨訪資料我們經過統計學分析發現腹腔脫落細胞陰性病例中：3組病例1～3年生存率均無顯著性差異（P>0.05）。
　　我們進一步分析腹腔脫落細胞陰性IIIa和IIIb期的病例，發現：（1）3組病例1年和2年生存率無顯著性差異（P>0.05）；（2）治療組1相對於治療組2的3年生存率無顯著性差異（P>0.05），而高於對照組（P<0.05）；（3）治療組2和對照組的3年生存率無顯著性差異（P>0.05）。
　　（4）  3組腹腔脫落細胞陽性病例和陰性病例生存情況
　　隨訪資料（見表3和表4）經過統計學分析我們發現：（1）治療組1腹腔脫落細胞陽性和陰性的病例1～3年生存率均無顯著性差異。（2）治療組2腹腔脫落細胞陽性和陰性的病例1年和2年生存率無顯著性差異，腹腔脫落細胞陽性的病例3年生存率要明顯低於腹腔脫落細胞陰性的病例（P<0.05）。（3）對照組的2年生存率即顯示出差異（P<0.05），3年生存率的差異就更為顯著（P<0.01）。
　　（5）  3組病例肝轉移發生率隨訪情況
　　治療組1肝轉移發生率為8.89％（4/45），治療組2肝轉移發生率為11.90％（5/42），對照組肝轉移發生率為32.61％（15/46）。經過統計學分析發現：（1）治療組1相對於治療組2肝轉移發生率無顯著性差異（P>0.05）；（2）治療組1肝轉移發生率明顯低於對照組（P<0.01）；（3）治療組2肝轉移發生率低於對照組（P<0.05）。
　　3．         討 論
　　對於胃癌理想的化療方法應該是能夠針對切除區域、腹膜種植和肝臟等常見覆發和轉移的部位進行有效地治療。藥代動力學研究證實[5]，由於腹膜的滲透性低於血漿廓清率，經腹腔給予大容量的抗癌藥物後，腹膜腔內藥物濃度明顯高於循環血中的藥物濃度。高劑量5- FU腹腔給藥後，腹腔液藥物濃度最高，門靜脈血藥濃度次之，肝靜脈血藥濃度低於門靜脈，股靜脈血藥濃度最低，形成了由高到低的腹腔液、門靜脈、肝靜脈和股靜脈血藥濃度的梯度差。腹腔化療的優點概括為：（1）高濃度大容積的腹腔灌洗液使腹腔內的臟器均浸泡在化療藥物中，可直接殺傷遊離的癌細胞和微小轉移病灶；（2）腹腔給藥後由於腹膜屏障的作用，延長了抗癌藥物與癌細胞和微小轉移病灶的作用時間；（3）抗癌藥物大部分經門靜脈吸收入肝，可以預防和治療肝轉移癌；（4）抗癌藥物經門靜脈入肝代謝後進入體循環，對全身的毒副作用較小，尤其對造血系統幾乎無干擾，且可以提高藥物的最大耐受劑量；（5）大部分高濃度的化療藥物可進入腹腔淋巴管網，殺滅淋巴系統內的癌細胞，而淋巴轉移正是胃腸道主要轉移擴散途徑；（6）操作相對簡單，費用低，患者易於接受。
　　對於胃癌肉眼腹膜轉移病例進行的多種形式腹腔內化療療效均不理想。 腹腔內化療時小體積腹膜轉移癌內的抗癌劑主要來源於藥物的直接擴散，除外抗癌劑的敏感性外，藥物滲透性差是腹腔內化療療效不佳的主要原因。改善腫瘤組織對抗癌劑的吸收是提高其療效的關鍵。為了提高腹腔內化療的療效，近年來有學者將溫熱和低滲的方法應用於腹腔化療[6，7]。由於低滲和溫熱可以促進腫瘤細胞對化療藥物的攝取，而且溫熱還可以在分子水平、細胞水平以及組織水平對腫瘤起到殺傷作用，因此取得了不錯的療效。另外腹腔內化療時機的選擇也非常重要。由於麻醉和手術創傷引起的術後機體免疫力下降以及術後機體腫瘤負荷減輕，可以使腫瘤細胞迅速增殖。此時腫瘤細胞處於活躍期，對細胞週期性藥物敏感，因而更易於對其進行殺滅。另外術後早期腹腔粘連不重，藥物可充分與腹膜接觸。若不及時地進行腹腔化療，等到腫瘤細胞形成微小癌灶再行延期腹腔內化療，化療藥物的殺傷作用將大為削弱，最終容易導致腹腔內腫瘤復發。
　　不少文獻報道，溫熱腹腔化療在術後的應用[8，9]。但是我們在研究中發現，在非麻醉情況下進行溫熱腹腔化療難度很大，當腹腔灌注液的溫度達到43℃時，患者大多難以耐受。因此我們術後腹腔化療灌注液的溫度控制在39℃～41℃左右，以患者能耐受為準。術後腹腔化療灌注液體總量文獻推薦為1.5 L[9]。我們在實際應用中體會到，當灌注液總量超過1.2 L時，多數患者腹脹明顯，有的難以耐受，以至於影響到第二天的化療。我們分析原因認為：術後早期患者胃腸道功能未能完全恢復，腸管脹氣較明顯，另外，術後患者腹腔滲出的增多會影響腹膜對灌注液的吸收。因此我們應用的灌注液總量一般為1～1.2 L，少數患者用到1.5 L。
　　術後腹腔化療的應用次數目前尚無定論。我們認為術後二週左右，患者腹腔就會形成較重的粘連。這種情況下應用腹腔化療不但達不到預期的效果，還會增加腹腔穿刺的風險。另外還會不可避免地延遲全身化療的應用。正是由於腹腔化療特殊的藥代動力學變化，化療藥物在門靜脈以外的血液裡濃度偏低，不足以殺滅其內可能存在的腫瘤細胞。因此我們認為，術後1個月左右進行的常規全身靜脈化療是必不可少的。本研究術後腹腔化療只應用一次。
　　通過對本研究得到隨訪的所有病例療效的分析，我們觀察到：治療組1的2年和3年生存率高於另外兩組，而治療組2和對照組之間比較無顯著性差異。在對腹腔脫落細胞陽性病例生存率的分析中，我們也得到了同樣的結論，只是治療組1生存率升高的顯著性更為明顯。這告訴我們，在胃癌的治療中，術中即時低滲溫熱腹腔化療聯合術後早期腹腔化療有確實的療效，特別是針對腹腔脫落細胞陽性的病例療效更為顯著。本研究資料顯示單純術中即時低滲溫熱腹腔化療組2年和3年生存率雖然高於未行腹腔化療組，但統計學分析無顯著性差異。與文獻報道差異較大[6，10]。我們分析原因可能與本研究病例總數不夠大有關，但其療效與聯合術後早期腹腔化療組的差異卻是肯定的。因此，我們有理由認為單純術中即時低滲溫熱腹腔化療是不夠的，必須聯合術後早期腹腔化療。
　　在對腹腔脫落細胞陰性病例療效的分析中，我們發現3組病例1～3年生存率均無顯著性差異。那麼是不是腹腔脫落細胞陰性患者腹腔化療無效呢？我們進一步分析了該組病例中IIIa和IIIb期病例1～3年生存率的情況，從中我們發現：3組病例1年和2年生存率無顯著性差異。治療組1相對於治療組2的3年生存率無顯著性差異，而高於對照組。治療組2和對照組的3年生存率無顯著性差異。這告訴我們，即使腹腔脫落細胞陰性，術中即時低滲溫熱腹腔化療聯合術後早期腹腔化療對於IIIa和IIIb期病例仍有確實的療效。分析原因，這部分病例可能存在腹腔脫落細胞，只是沒有被檢測到，或者可能存在小的轉移灶，腹腔化療對其有一定的療效。
　　在分別比較各組腹腔脫落細胞陽性和陰性病例1～3年生存率的資料時，我們觀察到：治療組2腹腔脫落細胞陽性和陰性的病例1年和2年生存率無顯著性差異，腹腔脫落細胞陽性的病例3年生存率要明顯低於腹腔脫落細胞陰性的病例。對照組的2年生存率即顯示出差異，3年生存率的差異就更為顯著。而治療組1腹腔脫落細胞陽性和陰性的病例1～3年生存率均無顯著性差異。以上結果進一步證實了腹腔化療對於胃癌腹腔脫落細胞有確實的療效。
　　通過分析3組病例術後肝轉移的情況，我們發現：治療組1相對於治療組2肝轉移的發生率無顯著性差異，而治療組1和治療組2肝轉移的發生率均低於對照組。證實了腹腔化療對於胃癌術後肝轉移的預防有確實的效果。
　　腹腔化療技術相對簡單，應用方便，具有高選擇性區域化療的特點，全身毒副作用小，對胃癌術後腹腔復發和肝轉移的防治均有積極作用，是一項很有前途的輔助化療措施，但其具體用藥和具體應用方法尚需進一步探討以期得到一個公認和規範的治療方案。