慢性阻塞性肺疾病的發病機制與危險因素

　　慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)是一種具有氣流受限特徵的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與肺部對香菸煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎症反應有關。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應。上海市同濟醫院急診醫學科孫躍喜
　　COPD與慢性支氣管炎和肺氣腫密切相關。通常，慢性支氣管炎是指在除外慢性咳嗽的其他已知原因後，患者每年咳嗽、咳痰3個月以上，並連續2年者。肺氣腫則指肺部終末細支氣管遠端氣腔出現異常持久的擴張，並伴有肺泡壁和細支氣管的破壞而無明顯的肺纖維化。當慢性支氣管炎、肺氣腫患者肺功能檢查出現氣流受限，並且不能完全可逆時，則能診斷為COPD。如患者只有“慢性支氣管炎”和(或)“肺氣腫”，而無氣流受限，則不能診斯為COPD。
　　發病機制
　　COPD的發病機制尚未完全明瞭。目前普遍認為COPD以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎症為特徵，在肺的不同部位有肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞(尤其是CD )和中性粒細胞增加，部分患者有嗜酸性粒細胞增多。激活的炎症細胞釋放多種介質，包括白三烯B4(LTB4)、白細胞介素8(1L-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和其他介質。這些介質能破壞肺的結構和(或)促進中性粒細胞炎症反應。除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化與抗氧化失衡以及自主神經系統功能紊亂(如膽鹼能神經受體分佈異常)等也在COPD發病中起重要作用。吸入有害顆粒或氣體可導致肺部炎症；吸菸能誘導炎症並直接損害肺臟；COPD的各種危險因素都可產生類似的炎症過程，從而導致COPD的發生。
　　病    理
　　COPD特徵性的病理學改變存在於中央氣道、外周氣道、肺實質和肺的血管系統。在中央氣道(氣管、支氣管以及內徑>2～4 mm的細支氣管)，炎症細胞浸潤表層上皮，黏液分泌腺增大和杯狀細胞增多使黏液分泌增加。在外周氣道(內徑<2 mm的小支氣管和細支氣管)內，慢性炎症導致氣道壁損傷和修復過程反覆循環發生。修復過程導致氣道壁結構重塑，膠原含量增加及瘢痕組織形成，這些病理改變造成氣腔狹窄，引起固定性氣道阻塞。
　　COPD患者典型的肺實質破壞表現為小葉中央型肺氣腫，涉及呼吸性細支氣管的擴張和破壞。病情較輕時這些破壞常發生於肺的上部區域，但隨著病情發展，可瀰漫分佈於全肺，並有肺毛細血管床的破壞。由於遺傳因素或炎症細胞和介質的作用，肺內源性蛋白酶和抗蛋白酶失衡，為肺氣腫性肺破壞的主要機制，氧化作用和其他炎症後果也起作用。
　　COPD肺血管的改變以血管壁的增厚為特徵，這種增厚始於疾病的早期。內膜增厚是最早的結構改變，接著出現平滑肌增加和血管壁炎症細胞浸潤。COPD加重時平滑肌、蛋白多糖和膠原的增多進一步使血管壁增厚。COPD晚期繼發肺心病時，部分患者可見多發性肺細小動脈原位血栓形成。
　　病理生理
　　在COPD肺部病理學改變的基礎上出現相應COPD特徵性病理生理學改變，包括黏液高分泌、纖毛功能失調、氣流受限、肺過度充氣、氣體交換異常、肺動脈高壓和肺心病以及全身的不良效應。黏液高分泌和纖毛功能失調導致慢性咳嗽及多痰，這些症狀可出現在其他症狀和病理生理異常發生之前。小氣道炎症、纖維化及管腔的滲出與FEV1、FEV1／FVC下降有關。肺泡附著的破壞、使小氣道維持開放的能力受損亦有作用，但這在氣流受限中所起的作用較小。
　　隨著COPD的進展，外周氣道阻塞、肺實質破壞及肺血管的異常等減少了肺氣體交換能力，產生低氧血癥，以後可出現高碳酸血癥。長期慢性缺氧可導致肺血管廣泛收縮和肺動脈高壓，常伴有血管內膜增生，某些血管發生纖維化和閉塞，造成肺循環的結構重組。COPD晚期出現的肺動脈高壓是其重要的心血管併發症，並進而產生慢性肺原性心臟病及
　　右心衰竭，提示預後不良。
　　COPD可以導致全身不良效應，包括全身炎症和骨骼肌功能不良等方面。全身炎症表現為全身氧化負荷異常增高、循環血液中細胞因子濃度異常增高以及炎症細胞異常活化等；骨骼肌功能不良表現為骨骼肌重量逐漸減輕等。COPD的全身不良效應具有重要的臨床意義，它可加劇患者的活動能力受限，使生活質量下降，預後變差。
　　危險因素
　　引起COPD的危險因素包括個體易感因素以及環境因素兩個方面，兩者相互影響。
　　一、個體因素
　　某些遺傳因素可增加COPD發病的危險性。已知的遺傳因素為α1-抗胰蛋白酶缺乏。重度α1-抗胰蛋白酶缺乏與非吸菸者的肺氣腫形成有關。在我國α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的肺氣腫迄今尚未見正式報道。支氣管哮喘和氣道高反應性是COPD的危險因素，氣道高反應性可能與機體某些基因和環境因素有關。
　　二、環境因素
　　1、吸菸：吸菸為COPD重要發病因素。吸菸者肺功能的異常率較高，FEV1的年下降率較快，吸菸者死於COPD的人數較非吸菸者為多。被動吸菸也可能導致呼吸道症狀以及COPD的發生。孕期婦女吸菸可能會影響胎兒肺臟的生長及在子宮內的發育，並對胎兒的免疫系統功能有一定影響。
　　2、職業性粉塵和化學物質：當職業性粉塵及化學物質(煙霧、過敏原、工業廢氣及室內空氣汙染等)的濃度過大或接觸時間過久，均可導致與吸菸無關的COPD發生。接觸某些特殊的物質、刺激性物質、有機粉塵及過敏原能使氣道反應性增加。
　　3、空氣汙染：化學氣體如氯、氧化氮、二氧化硫等，對支氣管黏膜有刺激和細胞毒性作用。空氣中的煙塵或二氧化硫明顯增加時，COPD急性發作顯著增多。其他粉塵如二氧化硅、煤塵、棉塵、蔗塵等也刺激支氣管黏膜，使氣道清除功能遭受損害，為細  菌入侵創造條件。烹調時產生的大量油煙和生物燃料產生的煙塵與COPD發病有關，生物燃料所產生的室內空氣汙染可能與吸菸具有協同作用。
　　4、感染：呼吸道感染是COPD發病和加劇的另一個重要因素，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌可能為COPD急性發作的主要病原菌。病毒也對COPD的發生和發展起作用。兒童期重度下呼吸道感染和成年時的肺功能降低及呼吸系統症狀發生有關。
　　5、社會經濟地位：COPD的發病與患者社會經濟地位相關。這也許與室內外空氣汙染的程度不同、營養狀況或其他和社會經濟地位等差異有一定內在的聯繫。