膀胱癌的診斷與治療

　　2015 年 2 月 25 日，英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE, National Institute for Health and Clinical Excellence）更新了膀胱的診斷與治療指南。
　　膀胱癌是英國第七位最常見腫瘤，男性發病率是女性 3-4 倍。大部分病例年齡大於 60 歲，主要風險因素是年齡增加，吸菸和工業化學物暴露也增加發病風險。膀胱癌常通過肉眼血尿或鏡下血尿發現，也常以急診入院，預後較差。
　　大多數膀胱癌不累及肌層，通常只需要經尿道膀胱腫瘤切除（TURBT），再給予膀胱內化療或疫苗治療，然後通過膀胱鏡檢查隨訪，但這組病人中的高危人群需行手術切除膀胱。
　　對有膀胱肌層累及的病應當以治癒為目標，採用化療、膀胱切除或放療，而那些晚期不能治癒的病人可接受化療和放療。如果泌尿生殖道受累，治療不但對生理有影響，也會對病人心理有巨大影響。
　　膀胱癌發病率和治療使其成為 NHS（英國國家醫療服務體系）花費最多的腫瘤之一。NHS 體系內膀胱癌的診治變化很大，證據表明膀胱癌患者的經歷差於其它癌症患者。指南適用 18 歲及以上成人，懷疑患有膀胱癌、新診斷膀胱癌或復發膀胱癌（尿道上皮癌、腺癌、鱗癌或小細胞癌）或尿道癌。
　　缺少高質量證據推薦非尿道上皮膀胱癌（腺癌、鱗癌或小細胞癌）的診療。指南不適用於 18 歲以下人群，或是膀胱肉瘤、上尿道的尿道上皮癌或繼發的膀胱癌或尿道癌（例如腸或宮頸癌播散至膀胱）患者。
　　藥物
　　指南假定處方者會利用藥物產品特徵總結與病人共同做出治療決定。指南推薦的某些藥物適應症在英國尚未取得市場準入。處方者應依據專業指南，對其決定負責。病人或其授權人應提供書面知情同意書。指南中超說明書用藥時會在推薦注角處標註說明。
　　以病人為中心的治療
　　指南為膀胱癌病人提供最好的治療建議，病人和醫生都是既有權利也有責任，治療要考慮到個體需要和偏好。病人應當有機會參與決定治療，與醫生共同為治療做出努力。醫療工作者在醫療行為過程中都要遵守相關國家規定與法案。
　　優先執行的部分
　　（1）在如下時間點，全面評估膀胱癌病人的信息並給予支持：病人剛診斷時、完成第一次治療時、疾病復發或進展時、治療改變時和需討論姑息治療或臨終治療時。
　　（2）診斷
　　如果膀胱鏡檢時懷疑腫瘤侵犯肌層，在 TURBT 前應行 CT 或 MRI 進行分期。
　　對懷疑膀胱癌的病人進行白光 TUBRT 和如下之一檢查：光動力診斷、窄譜呈像、細胞學或尿生化標誌（如採用 FISH 檢測的 UroVysion，ImmunoCyt，或核基質蛋白 22 檢測 [NMP22]）。這些應當由 TURBT 經驗豐富的泌尿專家執行或監督執行。
　　初次 TURBT 同時，給予懷疑膀胱癌的病人單次膀胱內絲裂黴素治療。
　　（3）治療無肌肉侵犯的膀胱癌
　　預後標誌和危險分類
　　需確保無肌肉侵犯膀胱癌的如下信息完整記錄並用於預後治療討論，討論者包括多學科協作組和病人：復發病史；癌症大小和數量；組織學類型、分期和是否累及尿道上皮、固有肌層和原位癌；風險分類；採用風險預測工具預測復發和進展的風險因素。
　　高危非肌肉侵犯的膀胱癌
　　向病人提供膀胱內灌注 BCG 或根治性膀胱切除術選擇。根據選擇，病人、護理專家和泌尿專家進行討論：腫瘤類型、分期分級、是否存在原位癌和病理學變體、前列腺尿道和膀胱頸狀態、腫瘤數量；進展至肌層風險、轉移和死亡風險；分期
　　不足風險；二種治療益處和風險；影響臨床結果的因素；對生命質量、自我形體影像、性功能、泌尿功能的影響。
　　（4）非肌肉侵犯膀胱癌治療後隨訪
　　低危非肌肉侵犯膀胱癌且 12 個月內沒有復發者可以不再繼續治療；中危非肌肉侵犯膀胱癌在 3、9、18 個月時進行膀胱鏡檢，之後每年一次。
　　（5）治療肌肉侵犯膀胱癌
　　對新診斷的肌肉侵犯的尿道上皮膀胱癌行含順鉑的聯合方案新輔助化療，再行根治性膀胱切除術或根治性放療，病人需與泌尿專家共同討論：治療與預後的關係；手術或放療結合增敏劑是最有效治療的證據有限；根治性治療的獲益與風險，包括對性功能和腸道功能影響，治療導致死亡的風險。
　　1、 推薦  依據最佳證據確定。
　　1.1 獲取膀胱癌病人的信息並提供相關支持
　　1.1.1 在交流與治療中要始終遵循 NICE 相關指南。
　　1.1.2 為病人提供臨床護理專家的支持，並告知其與護理專家聯繫的細節。
　　1.1.3  要確保臨床護理專家成為病人信息與治療需要的主要傳遞者；護理人員需接受過膀胱癌護理訓練、有相關經驗。
　　1.1.4 在如下時間點，全面評估膀胱癌病人的信息並給予支持：病人剛診斷時、完成第一次治療時、疾病復發或進展時、治療改變時和需討論姑息治療或臨終治療時。
　　1.1.5 對病人進行全面評估，知道哪些症狀、研究和治療會影響泌尿生殖器官，導致沮喪和受打擾感。需與病人討論如下內容：腫瘤類型、分期分級及預後；治療與隨訪計劃；侵入性治療可能的併發症，包括尿瀦留、尿道感染、疼痛、出血或需要導管。
　　治療對性健康和自我形體影像的影響，包括如何發現相關支持信息；飲食和生活方式，包括體力活動；戒菸；如何通過 DVDs、網站和各種書面資源發現膀胱癌信息；如何發現支持團體和監控程序；如何發現癌症治療後怎樣返回工作的信息； 如何發現經濟支持信息（如免費處方和補償計劃）。
　　1.1.6 提供戒菸支持。
　　1.1.7 在治療的任何階段為病人或有關人員提供機會與如下人員進行討論，包括衛生工作者如心理專家，或是有過同樣治療經歷的膀胱癌病人。
　　1.1.8 保證目前正在進行的治療與將來在社區進行的支持治療連接緊密。
　　1.1.9 對膀胱癌病人滿意度每年進行一次調查，並根據結果調整程序。
　　1.2 膀胱癌的診斷和分期
　　診斷
　　1.2.1 對懷疑膀胱癌或是治療後隨訪，不要用尿生化標誌代替膀胱鏡，除非是進行臨床研究。
　　1.2.2 膀胱鏡檢懷疑膀胱癌侵犯肌層時，在 TURBT 之前要進行 CT 或 MRI 分期。
　　1.2.3 對懷疑膀胱癌的病人進行白光 TUBRT 和如下之一檢查：光動力診斷、窄譜呈像、細胞學或尿生化標誌（如採用 FISH 檢測的 UroVysion，ImmunoCyt，或核基質蛋白 22 檢測 [NMP22]）。這些應當由 TURBT 經驗豐富的泌尿專家執行或監督執行。
　　1.2.4 TURBT 時要獲取肌層標本。
　　1.2.5 TURBT 時不要隨機對正常外觀的尿道上皮活檢，除非有臨床適應症。
　　1.2.6 TURBT 時記錄腫瘤的大小和數量。
　　1.2.7 初次 TURBT 同時，給予懷疑膀胱癌的病人單次膀胱內絲裂黴素治療。
　　分期
　　1.2.8 如果第一次標本不包括肌層標本，6 周內再次 TUBRT。
　　1.2.9 對有肌肉侵犯的膀胱癌或高危非肌肉侵犯膀胱癌評估根治性治療時需進行 CT 或 MRI 分期。
　　1.2.10 考慮 CT 尿道造影，用於檢測新診斷或復發高危非肌肉侵犯或肌肉侵犯的膀胱癌是否有上尿道侵犯。
　　1.2.11 考慮行胸部 CT 檢查肌肉侵犯的膀胱癌是否有胸部侵犯。
　　1.2.12 對高危非肌肉侵犯或肌肉侵犯的膀胱癌在根治治療前如果 CT 或 MRI 結果仍不確定或是高危出現轉移的疾病（如 T3b）時，考慮 FDG PET-CT 。
　　1.3 治療非肌肉侵犯的膀胱癌
　　風險分類
　　尚無普遍接受的風險分類，為了方便推薦治療，指南小組對下表中的分類達成共識，分類主要根據系統回顧和臨床意見編寫。
　　非肌肉侵犯膀胱癌的危險分層：
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　　預後標誌和危險分層
　　1.3.1  需確保無肌肉侵犯膀胱癌的如下信息完整記錄並用於預後治療討論，討論者包括多學科協作組和病人：復發病史；癌症大小和數量；組織學類型、分期和是否累及尿道上皮、固有肌層和原位癌；風險分類；採用風險預測工具預測復發和進展的風險因素。
　　低危非肌肉侵犯膀胱癌
　　1.3.2 治療推薦見 1.2.3C1.2.8。
　　中危非肌肉侵犯膀胱癌
　　1.3.3 一療程治療：至少含 6 次膀胱內絲裂黴素治療。
　　1.3.4 一療程膀胱內絲裂黴素治療後復發，轉診至具有多學科協作組的泌尿專科診治。
　　高危非肌肉侵犯膀胱癌
　　1.3.5 初次 TURBT 顯示高危非肌肉侵犯膀胱癌，儘早給予第二次 TURBT，最晚不超過 6 周。
　　1.3.6 向病人提供膀胱內灌注 BCG 或根治性膀胱切除術選擇。根據選擇，病人、護理專家和泌尿專家進行討論：腫瘤類型、分期分級、是否存在原位癌和病理學變體、前列腺尿道和膀胱頸狀態、腫瘤數量；進展至肌層風險、轉移和死亡風險分期不足風險；二種治療益處和風險；影響臨床結果的因素；對生命質量、自我形體影像、性功能、泌尿功能的影響。
　　膀胱內 BCG
　　1.3.7 給予誘導和維持膀胱內 BCG 治療。
　　1.3.8 如果 BCG 誘導治療失敗（不耐受或膀胱癌持續存在或 BCG 治療後復發），轉診至具有多學科協作組的泌尿專科診治。
　　1.3.9 對 BCG 誘導失敗者，多學科協作組應評估根治性膀胱切除術是否合適，如不合適或病人不同意或復發膀胱癌為中低危者，則應進一步膀胱內治療。
　　根治性膀胱切除術
　　1.3.10 參照推薦 1.5.4C1.5.7。
　　復發非肌肉侵犯的膀胱癌
　　1.3.11 對於復發非肌肉侵犯的膀胱癌如果滿足如下條件可考慮電灼療法，無需活檢，條件如下：既往沒有中高危膀胱癌病史；無病間隔至少 6 個月；單一乳頭狀復發；腫瘤直徑小於 3 mm。
　　處理治療副反應
　　1.3.12 不需預防 BCG 相關的膀胱毒性，除非是臨床試驗的一部分。
　　1.3.13 如果 BCG 後出現膀胱毒性症狀，不能用抗痙攣藥物或是非鴉片類止痛劑控制，且膀胱鏡已除外其它病因，則要向多協作組專家諮詢。
　　1.4 非肌肉侵犯的膀胱癌治療後隨訪
　　1.4.1 如果病人出現血尿或其它尿道症狀且有非肌肉侵犯的膀胱癌病史，應將病人儘快轉診至泌尿專科。
　　1.4.2 關於膀胱癌治療後隨訪採用尿生化標誌隨訪參考推薦 1.2.1。
　　低危非肌肉侵犯的膀胱癌
　　1.4.3 診斷後應進行膀胱鏡隨訪，分別在 3 個月和 12 個月時。
　　1.4.4 治療後採用膀胱鏡隨訪，不採用尿生化標誌或細胞學隨訪。
　　1.4.5 低危非肌肉侵犯膀胱癌且 12 個月內沒有復發者可以不再繼續治療。.
　　1.4.6 12 個月後不常規進行尿細胞學檢查或是延長膀胱鏡檢隨訪。
　　中危非肌肉侵犯的膀胱癌
　　1.4.7 中危非肌肉侵犯膀胱癌患者在 3、9、18 個月進行膀胱鏡檢，之後每年一次。
　　1.4.8 持續 5 年無病隨訪後不再繼續治療。
　　高危非肌肉侵犯的膀胱癌
　　1.4.9 進行膀胱鏡檢隨訪：最初 2 年每 3 個月一次；第 3、4 年每 6 個月一次；其後每年一次。
　　1.4.10 已行根治性膀胱癌切除術者參考推薦 1.6.1 和 1.6.2。
　　1.5 治療肌肉侵犯的膀胱癌
　　1.5.1 確保專家協作組對每個病例進行回顧，包括腺癌、鱗癌和神經內分泌癌，回顧時要包括組織病理學、影像並討論治療選擇。
　　新診斷的肌肉侵犯的尿道上皮膀胱癌的新輔助化療
　　1.5.2 給予含有順鉑的聯合方案進行新輔助化療，再行根治性膀胱切除術或根治性放療，確保病人有機會與泌尿專家共同討論風險與獲益。
　　根治性治療肌肉侵犯的尿道上皮膀胱癌
　　1.5.3   對適合根治性治療的病人可以提供根治性膀胱切除術或放療結合增敏劑治療。要確保治療選擇是病人、泌尿專家和護理專家經過了充分討論：治療與預後的關係；手術或放療結合增敏劑是最有效治療的證據有限；根治性治療的獲益與風險，包括對性功能和腸道功能影響，治療導致死亡的風險。
　　根治性膀胱切除術
　　1.5.4 對選擇根治性膀胱切除術者要行尿道造瘻，或是如果沒有禁忌症可行尿道轉流，禁忌症包括認知削弱、腎功能減退或明顯的腸道疾病。
　　1.5.5 多學科協作組（包括膀胱癌外科專家、瘻口護理專家和臨床護士）應與病人討論是否行尿道造瘻或尿道轉流，併為病人提供機會與有此經歷的人進行交流。
　　1.5.6 在根治性膀胱切除術前後，如有必要則需為病人或其家屬提供機會與瘻口護理專家進行討論。
　　根治性膀胱切除術後，肌肉侵犯或淋巴結陽性尿道上皮膀胱癌行輔助化療
　　1.5.7 如果新輔助化療不適合（膀胱切除術前活檢未顯示肌肉侵犯），那麼術後應考慮行含順鉑的輔助化療。確保病人有機會與腫瘤專家討論風險與獲益。
　　根治性放療
　　1.5.8 行根治性性放療時（如 64 Gy，32 次，6.5 周或 55 Gy，20 次，4 周），採用放療增敏劑（如絲裂黴素聯合 5-FU 或卡波金聯合菸鹼）。
　　處理治療副反應
　　1.5.9 如果放療後出現膀胱毒性症狀不能用抗痙攣藥物或是非鴉片類止痛劑控制，且膀胱鏡已除外其它病因，則要向多協作組專家諮詢。
　　1.6 肌肉侵犯膀胱癌治療後隨訪
　　1.6.1 根治性膀胱切除術或放療後要進行隨訪。
　　1.6.2 隨訪方案可以包括：影像學檢查和 GFR 評估，監測腎積水、結石和癌症，至少每年一次；術後 6、12 和 24 月，腹部、盆腔和胸部 CT 監控局部和遠處復發；監測代謝性酸中毒、B12 和葉酸是否缺乏，至少每年一次；男性有功能異常尿道時應行尿道沖洗細胞學和 / 尿道鏡檢測是否有尿道復發，每年一次，共 5 年。
　　1.6.3 根治性放療後隨訪考慮包括所有如下內容：放療後 3 個月行硬膀胱鏡檢；然後最初 2 年內每 3 個月一次硬膀胱鏡或是軟膀胱鏡檢；第 3、4 年每 6 個月一次；以後每年一次；上尿道影像學檢查，每年一次，共 5 年；放療後 6、12 和 24 月，腹部、盆腔和胸部 CT 監控局部和遠處復發。
　　1.6.4 膀胱癌治療後使用尿生化標誌作為隨訪參見推薦 1.2.1。
　　1.7 治療局部進展期或轉移性肌肉侵犯膀胱癌
　　一線化療
　　1.7.1 與病人討論一線化療的作用，討論要包括：癌症的預後，治療選擇的優缺點，包括最佳支持治療。
　　1.7.2 提供含順鉑的聯合化療（如順鉑 + 吉西他濱，或高劑量甲氨喋呤、長春鹼、阿黴素、順鉑 [MVAC]，ECOG 評分 0 或 1），病人需腎功正常。
　　1.7.3 如果含順鉑方案不適合，如 ECOG 評分不理想，或腎功 GFR＜60 ml/min/1.73 m2，或存在併發症，可給予含卡鉑方案聯合化療。評估、討論風險與獲益。
　　1.7.4 對正在進行一線化療的病人行常規臨床和影像學檢查、治療疾病相關症狀和治療相關毒性，如果毒性過大或疾病進展則停止一線治療。
　　二線化療
　　1.7.5 與病人討論二線化療，內容包括如下：癌症的預後，治療選擇的優缺點，包括最佳支持治療。
　　1.7.6 如果腎功能充足、ECOG 評分 0 或 1，考慮二線化療，採用吉西他濱聯合順鉑，或高劑量 MVAC。
　　1.7.7 順鉑不適合或病人不接受，選用卡鉑聯合紫杉醇或吉西他濱聯合紫杉醇。
　　1.7.8 若採用長春氟寧作為二線化療，參見 NICE 技術評價指南。
　　1.7.9 對正在進行二線化療的病人行常規臨床和影像學檢查、治療疾病相關症狀和治療相關毒性，如果毒性過大或疾病進展則停止二線治療。
　　治療局部進展期或轉移性膀胱癌的症狀
　　膀胱症狀
　　1.7.10 對有肉眼血尿、排尿困難、尿頻或由膀胱癌產生的夜尿，且不適合治癒性治療的病人，可以進行姑息性分割放療。
　　腰痛和腎功不全症狀
　　1.7.11 對有輸尿管阻塞的病人要討論治療選擇，內容包括：癌症的預後，治療選擇的優缺點，包括最佳支持治療。
　　1.7.12 對進一步治療前有輸尿管阻塞且病人需緩解疼痛、治療急性腎損傷或改善腎功能，可考慮經皮腎造口術或支架。
　　1.7.13 若無條件行經皮腎造口術或支架或未成功，則需與多學科協作組討論進一步的治療。
　　難治性出血
　　1.7.14 評估出血的原因。
　　1.7.15 膀胱癌所致者可考慮分割放療或栓塞。
　　1.7.16 如果放療或栓塞不適合，則與多學科協作組討論進一步的治療。
　　骨盆痛
　　1.7.17 評估疼痛原因。
　　1.7.18 除最佳支持治療，若疼痛由膀胱癌所致則考慮如下治療：既往未進行過盆腔放療者可行分割放療、神經阻滯、姑息性化療。
　　1.8 對不可治癒膀胱癌進行姑息性治療
　　1.8.1 應向病人解釋其疾病不能治癒，並將其轉診至多學科協作組。
　　1.8.2 在告知病人患有不可治癒膀胱癌的 24 小時內要通知多學科協作組。
　　1.8.3 應當與膀胱癌不可治癒病人討論預後和治療選擇。
　　1.8.4 討論姑息治療，如果有必要且病人同意可以轉診至姑息治療專家協作組。
　　1.8.5 為病人提供所有症狀治療的選擇與途徑。
　　如下需注意：
　　[1] 在此指南公佈時絲裂黴素聯合氟脲嘧啶沒有英國的市場準入，處方者需依據指南，對所做決定負責，病人需知情同意。
　　[2] 卡波金聯合菸鹼、卡鉑聯合吉西他濱、吉西他濱聯合紫杉醇儘管在英國很常用，但並沒有英國的市場準入，處方者需依據指南，對所做決定負責，病人需知情同意。
　　2 、研究推薦
　　指南發展小組為研究進行如下推薦，以改善 NICE 指南和病人治療。
　　2.1 病人滿意度
　　同其它癌症相比，膀胱癌病人滿意度最差。此組護理人員配額最低；由於研究、治療和隨訪需要，延長的侵入性的程序可能也是滿意度差的原因；膀胱癌病人接近臨終前多為老齡且很虛弱，少有機會姑息支持治療，有時只能在普通病房，疼痛和血尿不能很好處理。探討問題原因需將膀胱癌單獨研究。
　　2.2 高危非肌肉侵犯膀胱癌病人的 BCG 或膀胱切除術治療
　　對於高危非肌肉侵犯膀胱癌病人治療選擇包括膀胱鏡監測、BCG 免疫治療或是根治性手術治療。目前為止，這些治療沒有直接比較。膀胱保留雖然避免了大手術，但癌症進展風險更大，保留膀胱的優勢被持續不斷的關注癌症是否進展以及治療的合併症所抵消。
　　膀胱切除術可能會改善生存，但是具有短期風險並且改變生活。對於那些沒有進展的病人來說這是過度治療。就生活質量和癌症特異性結果而言，根治性膀胱切除術和膀胱內 BCG 治療孰是孰非尚無定論。
　　2.3 對高危非肌肉侵犯膀胱癌的隨訪
　　高危非肌肉侵犯膀胱癌病人的二種隨訪計劃如下：膀胱鏡檢在 3、6、12、18、24、36 和 48 個月，然後每年一次，中間輔以尿檢；膀胱鏡檢在 3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42 和 48 個月，然後每年一次。
　　對高危非肌肉侵犯膀胱癌病人而言，膀胱鏡檢是標準隨訪程序，但規律鏡檢會產生焦慮、不舒服、NHS 明顯增加的費用。尿檢能檢測高級別復發，1 種或多種尿檢方法結合能減少鏡檢頻度，改善病人接受程度，減少費用，卻不增加疾病進展風險。
　　目前沒有證據支持隨訪頻度怎樣最合適，是否現在推薦的鏡檢頻度可以通過尿檢安全地進行替代。
　　2.4 決定治療選擇的生化標誌
　　手術或放療的反應很難預測，治癒率和副反應會隨著病人而有變化，使用生化標誌預測治療結果也沒有很好地建立。現代治療決定主要依賴病人因素以及病人和醫生的偏好，發現能預測手術或放療反應的生化標誌對病人和醫生決定治療選擇非常有幫助，是個體化治療的關鍵一步。
　　2.5 侷限在膀胱的肌肉侵犯的膀胱癌根治性治療後的隨訪
　　根治性治療後治療小組會推薦病人按照規定的間隔進行計劃隨訪，但同按症狀進行回訪相比，不能確定前者是否真的有臨床獲益，且花費明顯。目前關於隨訪的證據只侷限於膀胱切除，沒有證據關注放療後的隨訪，另外影像學隨訪的證據也都是那些過時的影像學技術。根治性治療後，按症狀進行回訪和按計劃進行隨訪，在總生存、健康有關的生活質量、資源的使用與費用上仍需進一步研究。