何為EGFR-TKI耐藥？
EGFR-TKI耐藥分原發性耐藥和獲得性耐藥，原發性耐藥是指使用EGFR-TKI治療後未見獲益。腫瘤驅動基因在腫瘤發展中起到重要的作用，EGFR外顯子18~21（尤其是外顯子19和21）基因突變與厄洛替尼等TKI藥物的療效相關，由於肺腺癌患者EGFR敏感突變率僅佔不到50％，所以近半數肺腺癌患者TKI治療無效，即原發耐藥。繼發性耐藥是指接受EGFR-TKI治療後出現療效（腫瘤緩解、進展延遲、症狀改善等）而後又惡化。
關於EGFR-TKI獲得性耐藥的定義：
1、EGFR-TKI單藥治療有效；
2、疾病進展時正在使用EGFR-TKI；
3、 全身疾病進展不包括中樞神經系統（CNS）。
目前EGFR TKI出現獲得性耐藥的機制仍未完全明確。已有的研究顯示，約50％的患者經過EGFR TKI治療有效後出現的獲得性耐藥可能是由於腫瘤細胞出現了二次突變所致。另旁路激活途徑也是機制之一，目前已知這其中約50％的EGFR-TKI獲得性耐藥與T790M突變相關，另20％與C-Met基因擴增相關，而一些腫瘤獲得性耐藥的分子機制目前仍不明。
出現耐藥後處理原則？
第10屆中國肺癌高峰論壇發佈非小細胞肺癌小分子EGFR TKIs耐藥處理共識：
1、EGFR突變型肺癌，建議檢測BIM和L747S，以發現原發性耐藥患者。共識級別：3
2、對EGFR TKIs耐藥的突變性肺癌，建議重新活檢以明確耐藥的分子機制，鼓勵患者參加相應的臨床試驗。共識級別：2A
3、對EGFR TKIs繼發耐藥的無症狀緩慢進展突變型肺癌，建議繼續使用EGFR TKIs。共識級別：2B
4、表現為孤立進展的EGFR TKIs繼發耐藥，建議在繼續使用EGFR TKIs的基礎上聯合應用局部治療。局部治療手段的選擇以最小創傷為基本原則。
共識級別：2B
5、對EGFR TKIs獲益、繼發耐藥後接受細胞毒藥物治療再次耐藥的EGFR突變型患者，可再程考慮使用EGFR TKIs。共識級別：2B
6、對一種EGFR TKI耐藥的突變型肺癌，不推薦立即轉換第二種EGFR TKIs。共識級別：2B
高峰論壇共識級別：
1A級：基於高水平證據（嚴謹的meta分析或RCT結果），專家組有統一認識。
1B級：基於高水平證據（嚴謹的meta分析或RCT結果），專家組有小爭議。
2A級：基於低水平證據，專家組有統一認識。
2B級：基於低水平證據，專家組無統一認識，但爭議不大。
3級：專家組存在較大爭議。
對於爆發性或快速進展進展，繼續TKI同步化療可能會成為有價值的治療策略。此外，專家還將EGFR-TKI一線治療、二線治療或多線治療失敗區分開來：
1、對一線治療失敗的患者來說，PS評分和組織學類型很關鍵，對PS為0~1分的患者來說可以使用含鉑雙藥化療，PS為2分的患者可以使用單藥化療。
2、二線EGFR-TKI治療失敗的患者換用二線有效的化療藥物。通常可考慮試用多西他賽、培美曲賽或含鉑兩藥聯合化療，
尤其對於EGFR-TKI製劑治療時間超過6個月的患者更適宜。但也要根據患者PS評分決定是單藥或者聯合化療。
3、三線EGFR-TKI治療失敗的患者：與二線EGFR-TKI治療失敗的患者相比，三線EGFR-TKI治療失敗的患者可供選擇方法有限：
1）PS 0-1分聯合化療
2）PS 2分單藥化療
3）多靶點藥物治療如索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼（EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶）、阿法替尼（EGFR和HER2）等，國內外正在開展相關臨床研究。
4）其他藥物如克唑替尼（ALK, ROS1）等。
