1987年，斯拉蒙等報道了人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在人類乳腺癌發病機制中的作用。約20％ 乳腺癌患者HER2表達陽性。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是表皮生長因子酪氨酸激酶受體家族的成員，該基因定位於人染色體17p21。正常情況下，細胞表面HER2蛋白約1萬-5萬個，15％-20％的乳腺癌患者HER2基因擴增或受體蛋白高表達HER2[1]。HER2表達量可多達200萬個，為正常細胞的10-100倍。在HER2靶向治療之前，HER2+乳腺癌預示著預後差的群體。1997年FDA 批准抗HER?2 的分子靶向治療藥物――曲妥珠單抗治療，為晚期乳腺癌開創了分子靶向治療時代的到來。近年來，隨著另外3個HER2靶向治療藥物――拉帕替尼（Tykerb）、帕妥珠單抗（Perjeta）和抗體偶聯藥物T-DM1（Kadcyla）的批准應用，進展期HER2陽性乳腺癌患者的預後得到進一步顯著改善。轉移性HER2+ 乳腺癌不再呈現快速進展的病程，平均存活時間超過3年。這些新的HER-2靶向治療藥物的批准促使2014年5月ASCO第一個特異性針對晚期HER2陽性乳腺癌全身治療臨床指南的發佈。由於大腦是HER2陽性乳腺癌患者的庇護所，HER2陽性患者腦轉移的發生比率高達50％，ASCO同期也發佈了關於這一特殊亞型患者腦轉移管理的指南。
目前抗HER2治療已廣泛應用於HER2陽性乳腺癌術前新輔助治療、術後輔助治療及轉移性患者的姑息治療。隨大量隨機對照臨床研究的進行，腫瘤界就抗HER2治療的作用機制及臨床療效基本達成共識，但同時也存在一些爭議。比如：預測抗HER2治療療效的有效生物學標誌物缺乏，抗HER2治療耐藥問題顯著；抗HER2治療聯合化療、內分泌治療有效性的探討及其最佳方案、時機、用藥順序、最佳療程等。本文筆者就乳腺癌抗HER2治療的共識與進展進行了系統回顧與探討。
1、抗HER2治療在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的應用
新輔助治療達到病理學完全緩解（pCR）的患者，腫瘤複發率顯著降低，生存期顯著延長。與單純化療相比，曲妥珠單抗聯合化療用於新輔助治療，能顯著提高HER2陽性乳腺癌的pCR率。Buzdar[3]等報道了42例HER2+乳腺癌患者隨機接受①紫杉醇序貫FEC化療或②化療+曲妥珠單抗，結果顯示：曲妥珠單抗組pCR（65％ vs 26％）和3年DFS率（100％ vs 85.3％）顯著提高。III期NOAH[4]研究對235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者採用曲妥珠單抗聯合或單純化療在新輔助治療中的應用，主要研究終點是無事件生存期（event-free survival ，EFS）。結果顯示在化療基礎上加用曲妥珠單抗能顯著提高pCR（43％ vs 22％; p = 0.0007）和3年EFS率（71％ vs 56％, HR 0.59; p = 0.013）。ACOSOG Z1041[5]證實：曲妥珠單抗聯合蒽環和紫杉類化療方案，無論是P周療-FEC+曲妥珠單抗，還是FEC-P周療+曲妥珠單抗，兩組的pCR相同 （54.2％ vs 56.5％）。
第二代方案雙重抗HER2與化療的聯合，國際多中心開放II 期NeoSphere研究探討TH（多西他賽+曲妥珠單抗）、THP或HP方案的新輔助療效。417例HER2陽性（IHC3+或FISH+）乳腺癌患者（Ⅱ期或Ⅲ期，包括局部進展）隨機接受術前TH、THP、HP或TP4個週期的新輔助治療，顯示THP治療組獲得的pCR顯著高於TH組（P=0.0141）和TP組（P=0.003），多西他賽+曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗組患者獲得顯著更高的pCR率（45.8％）。
曲妥珠單抗+拉帕替尼聯合新輔助亦有幾項研究結果公佈，但未有肯定性結果。其中NeoALTTO研究[6]分為三組①拉帕替尼聯合紫杉醇；②曲妥珠單抗聯合紫杉醇；③拉帕替尼聯合曲妥珠單抗及紫杉醇。三組pCR分別為 24.7％vs29.5vs 51.3％，p = 0.0001。2013年聖安東尼奧會議上公佈的EFS和OS分析更新結果顯示p值無統計學差異。NSABP B-41研究得出的也是陰性結論。其它三個研究CALGB 40601、CHER-LOB與TRIO B07均是小樣本研究，其中TRIO B07研究顯示TCH方案與H+L聯合雙靶向相比pCR率相仿。
2、抗HER2治療在HER2陽性乳腺癌輔助治療中的應用
4項經典的大型臨床研究NCCTG N9831、NSABP-B31、HERA、BCIRG-006探討了抗HER2治療在輔助治療中的應用，結果均顯示：曲妥珠單抗降低了乳腺癌患者的復發和死亡風險[7]。NCCTG N-9831研究表明曲妥珠單抗與紫杉醇同時應用較序貫應用患者腫瘤復發風險還能進一步降低25％，因此建議曲妥珠單抗與紫杉醇同時使用。HERA[8]研究中隨機分為曲妥珠單抗1年治療組、2年治療組及觀察組。中位隨訪2年結果顯示：1年治療組疾病復發風險降低36％，死亡風險降低34％；延遲用藥患者也顯示生存獲益；2年延長用藥無病生存無顯著統計學差異。BCIRG-006[9]研究探討了①AC-TH方案；②TCH方案化療；③對照組為不含曲妥珠單抗的AC-T方案。2009年報道了平均隨訪65個月的結果：兩試驗組的5年DFS率分別為84％和81％，均顯著高於對照組（75％）；5年OS率分別為92％和91％，均顯著高於對照組（87％）。兩試驗組DFS和OS無顯著差異。不含蒽環類的TCH方案心臟安全性優於AC-TH方案。
帕妥珠單抗基於II期臨床研究中pCR的顯著獲益於2013年9月獲得FDA加速審批用於早期乳腺癌的新輔助治療。AFFINITY 研究（NCT01358877）評估了其在輔助治療中的應用。Katherine研究（N=1448）對接受新輔抗her2及化療後未達到病理完全緩解的患者對比赫賽汀與T-DM1治療的療效。試驗正在進行，預計將於明年年底完成。KAITLIN研究設計探討了T-DM1+帕妥珠單抗取代紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗在輔助治療中的應用。這些臨床研究結果的公佈會為我們提供更多的臨床選擇與依據。
ALTTO研究是曲妥珠單抗和拉帕替尼序貫給藥及聯合給藥的III期輔助治療研究，比較單用拉帕替尼、單用曲妥珠單抗、曲妥珠單抗序貫或聯合拉帕替尼的療效，2010年1月招募入組7165例患者。中國部分醫院也參加了這項臨床試驗。結果表明拉帕替尼聯合/序貫曲妥珠單抗（T+L或T→L）和曲妥珠單抗單藥組（T）相比，未增加DFS/OS 獲益。
那拉提尼（Neratinib）是一種口服不可逆泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2。2014年7月III期臨床研究（ExteNET）數據公佈。對2812例早期HER2陽性乳腺癌患者在完成赫賽汀輔助治療後，隨機分配接受1年neratinib或安慰劑輔助治療。數據表明，neratinib與安慰劑相比使DFS改善33％， p=0.0046。此外，neratinib使次要終點原位性管腺癌無病生存期（DFS-DCIS）改善達37％，同樣具有統計學顯著差異（p=0.0009）。同年4月，neratinib一項II期研究（I-SPY2）的積極數據亦表明neratinib用於HER2陽性乳腺癌時療效羅氏赫賽汀，可能成為未來抗HER2治療的一劑重磅藥物。
3、抗HER2治療在HER2陽性轉移性乳腺癌治療中的應用
2014年5月6日，ASCO在《臨床腫瘤學雜誌》上在線發佈了兩個關於HER2陽性晚期乳腺癌治療的臨床指南。專家建議抗HER2靶向治療應貫穿於一線、二線及抗HER2治療進展後的多線治療中。
多項研究顯示曲妥珠單抗與多種化療藥有相加或協同作用，其中曲妥珠單抗與紫杉類聯合可作為一線首選方案。曲妥珠單抗與長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、脂質體阿黴素聯用有效率分別為30％～86％。一項隨機對照研究比較了紫杉類和長春瑞濱分別聯合曲妥珠單抗一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的療效，有效率（40％ vs 51％）和疾病進展時間（8.5m vs 6m）無顯著統計學差異。
兩項III期隨機對照研究比較了紫杉類聯合曲妥珠單抗基礎上加用卡鉑的三藥聯合方案是否優於兩藥聯合方案。其中一項研究顯示三藥聯合組的有效率（52％ vs 36％）和無進展生存期（10.7m vs 7.1m），均顯著優於兩藥聯合組。BCIRG007研究卻顯示在多西紫杉醇聯合曲妥珠單抗的基礎上加用卡鉑並不能使療效進一步提高，但由於三藥聯合組的多西紫杉醇劑量小，患者耐受性更好。總之，目前研究顯示：含曲妥珠單抗三藥聯合較兩藥聯合方案略有優勢。
對於晚期HER2陽性乳腺癌的一線治療基於CLEOPATRAIII期隨機對照研究結果，推薦帕妥珠單抗+曲妥單抗+紫杉類藥物的聯合。帕妥珠單抗是人源化HER2單克隆抗體，與曲妥珠單抗作用位點不同，它能抑制HER2同源性和異源性二聚體形成。CLEOPATRA研究[10]顯示帕妥珠單抗聯合可顯著提高PFS（18.5m vs 12.4m, p＜0.001）與OS（37.6m vs沒有達到，p= 0.0008），兩組患者生活質量基本相同。對於何種紫衫類藥物與靶向的聯合目前沒有界定，CLEOPATRA研究中採用了多西他賽3周方案，儘管沒有紫杉醇與雙重抗HER2的數據，但認為可臨床替代使用，以每週給藥聯合為優化選擇（紫杉醇每週給藥>三週給藥）。此外，我們寄望於PERUSE（NCT01572038）研究結果，該研究評價了帕妥珠單抗和曲妥單抗與不同紫杉烷類（紫杉醇，多西他賽，或白蛋白結合紫杉醇[Abraxane]）的聯合，將有助於闡明哪一種紫杉烷是最佳的聯合治療方案。考慮到累積毒性，建議後4?6個月或達到最大臨床反應時停止紫杉烷藥物，維持雙重HER2靶向治療。對激素受體陽性患者可後期加入內分泌治療。維持階段疾病再次進展後，可考慮紫杉類藥物再啟用或換用二線治療方案。
抗體藥物偶聯物T-DM1（ado-trastuzumabemtansine，Kadcyla）在一線治療中的地位尚未確定。EMILIA試驗中只有一小樣本亞組比較了卡培他濱和拉帕替尼對比T-DM1一線治療中的應用，因此目前證據仍不充分。正在進行的MARIANNE研究（NCT01120184）比較了一線：①T-DM1+帕妥珠單抗；②紫杉類+曲妥珠單抗；③T-DM1+安慰劑三組的療效，該研究結果可能改變HER2陽性患者一線治療的選擇。如同樣有效，由於副反應更小，一線T-DM1可提供更優化選擇。
哺乳動物雷帕黴素靶蛋白mTOR是PI3k-AKT信號途徑的下游靶點，依維莫司（RAD001）能夠抑制mTOR的活性。曲妥珠單抗耐藥與PI3k-AKT信號途徑的激活相關。臨床前實驗顯示RAD001能增強曲妥珠單抗的抗瘤活性，並能逆轉曲妥珠單抗耐藥。2009年聖安東尼奧乳腺癌會議報道了RAD001聯合曲妥珠單抗和化療藥（長春瑞濱或紫杉醇）治療74例HER2陽性轉移性乳腺癌患者的兩項Ⅰ期臨床試驗的聯合分析結果，患者用過多個治療方案並且對曲妥珠單抗耐藥，其中25例之前還用過拉帕替尼。結果顯示總有效率為27％，臨床獲益率為82.4％。
4、HR+/HER2+ 乳腺癌
對該部分患者的優化管理仍存在不確定性。現推薦對絕大多數患者考慮化療加HER2靶向治療，無論激素受體狀態如何。對於HER2靶向治療禁忌或有合併症、低腫瘤負荷、疾病進展/復發緩慢的患者可考慮進行單獨內分泌治療方案的研究設計，使其免予化療。但在大規模循證醫學證據之前，需要對此持慎重態度，因為既往一些研究結果顯示，單獨內分泌治療後會出現短時間內疾病進展[11-12]。
內分泌治療與靶向的聯合通常推薦用於一線紫杉類藥物與靶向治療後的使用。需要指出的是，既往循證證據顯示內分泌治療與抗HER2靶向聯合相比較單獨內分泌治療只表現PFS的延長，而無OS的顯著獲益，當然我們也可以認為其部分原因為部分內分泌治療患者交叉到靶向聯合組的結果。對於該部分人群應該一線靶向+內分泌（延遲化療）還是一線化療+靶向？目前也缺乏循證醫學證據。HER2陽性患者可大體分為兩個亞群――HR陽性組和HR陰性組，這是兩個分子生物學行為不同的亞組，因此在臨床診治中應該分而治之。目前在該領域，我們需要進行的研究設計還有很大空間可為。
5、預測抗HER2治療療效的有效生物學標誌物缺乏
目前為止，尚沒有除外HER2的更好的生物學標記物來預測抗HER2治療的療效。儘管有時運用了兩種抗HER2治療，相當一部分患者的治療反應率仍然不高。更合適地、個體化地運用抗HER2治療仍然是目前的研究熱點。2015年1月5日J ClinOncol上一篇文章中，荷蘭癌症研究所Ian J.Majewski等探討了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化亞基編碼基因（PIK3CA）突變與乳腺癌新輔助抗人表皮生長因子受體2（HER2）靶向治療療效之間的關係。對NeoALTTO研究中HER2陽性早期乳腺癌患者中進行PIK3CA突變鑑定。研究表明23％ HER2陽性腫瘤中發現PIK3CA突變，在所有治療組別中這些突變均與不良結局相關。接受曲妥珠單抗聯合拉帕替尼治療的野生型PIK3CA患者整體病理學完全緩解率（pCR）達53.1％，而在PIK3CA活化突變腫瘤的患者中降至28.6％。研究表明，在HER2陽性乳腺癌患者中，PIK3CA突變預示新輔助抗HER2靶向治療後較低的pCR率。因此，抗HER2聯合PI3K抑制劑治療正在研究之中。
6、抗HER2治療耐藥問題顯著
儘管抗HER2治療在乳腺癌患者取得了一定療效，但是，其耐藥情況日益明顯。有一部分患者為原發耐藥，另一部分患者在接受抗HER2治療並獲得療效後，逐漸出現繼發耐藥。其耐藥機制繁多複雜，涉及到了HER2及其下游傳導通路、HSP90、端粒酶、VEGF抑制劑等等，亟待進一步研究。
最近，美國冷泉港（CSHL）的一項研究結果有望為HER2陽性乳腺癌的治療帶來一種強大的新方法。相關研究結果發表在2014年5月18日的《自然化學生物學》（Nature Chemical Biology）。PTP1B為蛋白質酪氨酸磷酸酶（PTPs）超家族的一員。這項研究發現，當用一種PTP1B抑制劑（MSI-1436或trodusquemine）處理HER2陽性乳腺癌小鼠模型時，能夠抑制HER2蛋白信號，腫瘤生長與肺部轉移得以廣泛抑制。trodusquemine和相關類似物的開發目前正在進行中[13]。
7、其他
抗HER2單抗怎樣與化療聯合使得病人最大程度受益，與內分泌治療聯合治療是否具有臨床意義，如何與其它靶向治療聯合以獲得更好療效。更多的臨床試驗急需開展，以解答這些問題，從而使抗HER2治療最大限度地發揮作用。此外，對於極少一部分在系統性全身治療後獲得臨床緩解的患者，長期抗HER2靶向治療的期限與終身管理是一個未知的問題。抗HER2治療取得臨床療效的同時帶來昂貴的經濟費用，因此有必要對該部分患者納入經濟效益分析。
HER2陽性轉移性乳腺癌最佳的方案和後續治療的順序仍沒有很好的定義。正在進行的觀察性研究――SystHERS前瞻性隊列研究（NCT01615068）將會為治療模式的選擇進行很好的解答。此外，HER-2靶向治療過程中心功能損傷也是臨床關注的問題。SAFE-心臟試驗（NCT01904903）研究評估輕度降低射血分數患者HER2靶向治療的心臟安全性，為使用這些藥物過程中心功能的監護定義可靠的安全參數。
