乳腺癌的發生、發展與雌激素的關係早已被人們所關注。乳腺癌內分泌療法經歷了100餘年的演變，已成為為乳腺癌綜合治療的重要環節。目前的乳腺癌內分泌治療主要是指藥物治療，本文將對近年來乳腺癌內分泌治療的進展作一綜述。
1、乳腺癌內分泌治療的原理
乳腺的正常發育生長有賴於多種激素的協調作用。正常乳腺上皮細胞含有多種激素受體，如雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、雄激素受體等。乳腺發生癌變後，部分乳腺癌組織可以保留全部或部分激素受體，並具功能，其生長與發育受激素環境的影響，即為激素依賴性腫瘤。相反，乳腺組織在癌變過程中，受體保留很少或完全喪失，其生長不再受激素的控制與調節，則屬非激素依賴性腫瘤。促進激素依賴性乳腺癌生長的主要激素是雌二醇（E2），其次為雌酮（E1）。雌激素主要通過由ER介導的基因轉錄促使癌細胞增殖，並通過影響垂體和其他內分泌器官分泌多肽激素或其他因子而間接影響乳腺癌生長。此外，雌激素尚可通過癌細胞的自分泌和旁分泌機理，促進多種生長因子分泌如胰島素樣生長因子（IGF）、表皮生長因子（EGF）等，進一步促進癌細胞（包括非激素依賴性癌細胞）增殖，並對乳腺癌惡性表型的維持起重要作用。乳腺癌內分泌治療的機理是改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內分泌微環境，使腫瘤細胞增殖停止於G0/G1 期，從而得到腫瘤的緩解。現有的內分泌治療手段的目的都是為了抑制、去除或干擾雌激素的作用，從而延長患者緩解時間並保持較好的生活質量。
2、絕經前乳腺癌內分泌治療
我國的絕經前乳腺癌患者較多，這類患者由於卵巢功能尚存，雌激素主要來自卵巢，對ER或PR陽性的患者，消除雌激素來源對於乳腺癌的治療至關重要。
（1）常用藥物
a、抗雌激素類藥物
以三苯氧胺（TAM）為代表的抗雌激素藥物是目前最常用的乳腺癌內分泌治療藥物。TAM與雌二醇競爭細胞表面的雌激素受體，使乳腺癌細胞停滯於G1期，抑制腫瘤生長，但是還具有雌激素樣作用。
b、促性腺激素釋放激素（LHRH）類似物
絕經前婦女下丘腦分泌促黃體激素釋放激素（LHRH）與垂體細胞膜上相應的受體結合，使垂體釋放促性腺激素，從而作用於卵巢並釋放雌激素和孕激素。LHRH類似物與下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素結構相似，與後者競爭性結合垂體細胞膜上相應受體，因與受體的親和力及其抗降解能力都要強於內源性LHRH，故使垂體釋放促性腺激素黃體生成素和卵泡刺激素減少，從而使體內雌激素分泌減少。絕經前患者應用LHRH類似物可使雌激素水平降低到絕經後水平，但此過程是可逆性的，停藥即可恢復。常用的LHRH類似物有戈舍瑞林（Goserelin）等。臨床試驗顯示，對絕經前、ER陽性乳腺癌，不論腫瘤期別早晚，戈舍瑞林的客觀有效率、生存時間均不低於卵巢切除或化療。
c、孕激素類似物
孕酮類藥物主要通過負反饋作用抑制卵泡刺激素和黃體激素的分泌，減少卵巢雌激素的產生；通過抑制促腎上腺皮質激素的分泌，減少腎上腺皮質中雌激素的產生；與孕激素受體（PR）結合後競爭性抑制雌二醇與ER的結合，阻斷了雌激素對乳腺癌細胞的作用。常用的藥物有甲孕酮和甲地孕酮。
（2）治療策略
目前，絕經前患者治療的選擇有： ①用三苯氧胺2~3年，如進入絕經期後可以改用芳香化酶抑制劑；②如果三苯氧胺2~3年後依然未絕經，可以繼續使用三苯氧胺至5年，如5年後進入絕經期後，再用5年芳香化酶抑制劑作為後續強化治療；③對部分不適合用三苯氧胺治療，或有高危復發轉移因素的絕經前患者，可以考慮在卵巢去勢後使用芳香化酶抑制劑作為輔助治療。
3、絕經後乳腺癌內分泌治療
（1）常用藥物
a、三苯氧胺
1986年以來，三苯氧胺已經成為早期乳腺癌患者輔助內分泌治療的首選。資料顯示，三苯氧胺輔助治療絕經後乳腺癌患者連續5年，腫瘤複發率和患者死亡率都明顯減少，在50～59歲、60～69歲和70歲以上3個年齡組，其相對應的復發風險率分別減少34％、44％和51％，相對應的死亡風險率分別減少24％、35％和37％。連續5年接受三苯氧胺治療的患者，療效明顯高於短期治療的患者，但連續三苯氧胺治療超過5年以上對DFS的影響並不顯著。長期連續的治療顯示，三苯氧胺在5年正規治療結束以後具有較低的腫瘤複發率和死亡率，但它的副作用也已經被證實，有發生子宮內膜癌、子宮息肉、深靜脈血栓形成和血栓栓塞的風險。
b、芳香化酶抑制劑
絕經後婦女的雌激素主要來源於腎上腺分泌的膽固醇的轉化，芳香化酶是這種轉化過程的限速酶。芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶的作用而減少雌激素的合成，還通過抑制腫瘤細胞內芳香化酶活性抑制腫瘤細胞的生長。第1代芳香化酶抑制劑是非選擇性的，代表藥物是非甾體類的氨魯米特；第2代芳香化酶抑制劑包括非甾體類的Fadrozole和甾體類的福美司坦；第3代高選擇性芳香化酶抑制劑包括非甾體類的阿那曲唑、來曲唑以及甾體類的芳香化酶滅活劑依西美坦等。其中阿那曲唑和來曲唑屬Ⅱ型非甾體類芳香化酶抑制劑，而依西美坦則屬Ⅰ型甾體類芳香化酶抑制劑。這些藥物主要適用於ER陽性、絕經後或絕經前卵巢去勢治療後的乳腺癌患者。近年來AIs已經成為絕經後雌激素受體陽性、轉移性乳腺癌患者治療的首選。與三苯氧胺治療相比，AIs在延長治療時間上顯然更具有優勢，儘管目前還沒有實驗結果顯示AIs對生存率有顯著的提高，但其與三苯氧胺相比具有很多優勢，如可反轉三苯氧胺治療時引起的子宮內膜增生等，雖然體外試驗和進展期乳腺癌的臨床試驗已證實3種AI在降低雌激素水平上存在不同，但三者在臨床獲益或總生存方面並無顯著差異，且不良反應也基本相同。
來曲唑
來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，在體內活性比氨基導眠能強150～250倍，在體外活性要強10000倍。目前已有來曲唑作為絕經後、ER陽性乳腺癌TAM治療失敗後二線用藥有效性和安全性的報道，與甲地孕酮比較，來曲唑在臨床有效率、疾病緩解時間及生存期方面均優於前者，且體液儲留、體重增加等副作用的發生率也較前者低。美國聖安東尼奧乳腺癌會議上，國際乳腺組織發佈一項最新的多中心研究結果：早期乳腺癌患者術後使用阻斷雌激素合成的第三代芳香化酶抑制劑來曲唑，與以往使用雌激素受體拮抗劑三苯氧胺相比，明顯降低乳腺癌死亡風險19％，降低乳腺癌總的復發風險19％，降低乳腺癌遠處轉移的風險19％。
依西美坦
依西美坦不可逆地與芳香化酶的底物結合位點結合，引起芳香化酶失活，屬於甾體類芳香化酶滅活劑。依西美坦可使血漿雌二醇水平降低52％～72％。依西美坦與非甾體類芳香化酶抑制劑無交叉耐藥。國際依西美坦（Exemestane）研究組（IES）對3224例絕經後、ER陽性、已經口服2～3年TAM的女性乳腺癌患者隨機分組，為一組繼續輔助TAM治療，直至5年，另一組則改為依西美坦繼續2～3年；中位隨訪36個月後發現，依西美坦組復發危險降低32％，絕對值降低4.7％（P=0.00005）；血栓發生在TAM組較常見（P=0.007），骨折發生在依西美坦組較多。隨訪≥3年發現依西美坦組DFS較好（HR=0.76,P=0.0001），並且生存效益有統計學差異（HR=0.83,P=0.05）。
阿那曲唑
阿那曲唑為一強效的選擇性的三唑類芳香酶抑制劑，它能抑制細胞色素P-450所依賴的芳香酶，從而阻斷雌激素的生物合成，而雌激素為刺激乳腺癌細胞生長的主要因素。ATAC研究共入組9366例絕經後、受體陽性或不明的患者。該研究對所有手術後的乳腺癌患者入組，隨機比較阿那曲唑與TAM的輔助治療效果。中位隨訪68個月的6241例結果顯示，阿那曲唑在PFS方面優於TAM，PFS兩組分別為85％和81.7％；腫瘤相關死亡減少了3.3％；HR=0.87（P=0.001）。
c、抗雌激素類新藥
氟維司群（Fulvestrant）是第一個完成Ⅲ期臨床試驗的單純抗雌激素類藥物，它是一種新型的甾體類雌激素受體拮抗劑，具有選擇性下調雌激素受體水平的作用。氟維司群具有與天然型雌激素相似的化學結構，與ER有高度的親和力，其親和力較TAM強100倍。
依維莫司（RAD001）在2008一些早期試驗中發現在克服耐藥方面以及增強療效方面有可能提供了一種嶄新的治療策略 在270位絕經後婦女參加的隨機 雙盲 安慰劑對照的II期試驗中，試驗數據顯示RAD 001能顯著提高新診斷的雌激素受體陽性的乳腺癌患者在使用來曲唑治療時的臨床效果。RAD001和來曲唑聯合使用的全部臨床反應率明顯高於單獨使用來曲唑（68％對59％ P=0.062）。
（2）治療策略
AI總體評價組（AIOG）對幾組比較AI與TAM療效的大規模臨床研究結果進行了薈萃分析。結果顯示，與TAM相比，AI均能顯著降低複發率。TEAM研究主要比較依西美坦與TAM初始輔助內分泌治療的效果，中位隨訪2.75年時，依西美坦療效略優於TAM，遠處轉移率低於TAM組（P70歲、耐受手術能力有限的患者可考慮應用，而且可優先應用第三代芳香化酶抑制劑。術前新輔助內分泌治療，可以是絕經後激素受體陽性患者術前治療的另一選擇，尤其是那些不適合化療的老年患者，可以通過新輔助內分泌治療縮小腫瘤後，再考慮手術切除。術前內分泌治療有效的患者，手術後可以採用同樣的藥物作為術後輔助內分泌治療。有關來曲唑的P024臨床研究結果表明，第三代芳香化酶抑制劑來曲唑對絕經後患者新輔助治療療效優於TAM，可提高有效率，增加保乳機會。
4、轉移性乳腺癌的內分泌治療
晚期轉移性乳腺癌（MBC）的治療較為困難，治療的主要目的是緩解症狀，延長高質量的生存期。由於內分泌藥使用方便、療效確切且毒性小，故特別適合於MBC的治療。內分泌治療的療效還受腫瘤轉移部位和絕經時間長短等因素的影響。必須根據患者的月經狀況選擇合適的內分泌治療藥物。絕經前患者可選用戈舍瑞林和亮丙瑞林；絕經後患者選用芳香化酶抑制劑；而對各種年齡的患者均可選用TAM和孕激素。目前認為，患者年齡>35歲、術後無病生存期>2年、骨和軟組織轉移而無內臟轉移、雌激素受體或孕激素受體陽性，首選內分泌藥物治療，選藥順序依次為三苯氧胺、孕激素、芳香化酶抑制劑。
復發轉移乳腺癌內分泌治療的基本原則：①治療原則是控制疾病發展和改善患者的生活質量，所以儘量避免不必要的強烈化療。②激素受體陽性進展緩慢的復發轉移乳腺癌，絕經後患者可以首選內分泌治療；絕經前患者可以選擇化療，或也可以考慮採用卵巢功能抑制聯合其他內分泌藥物治療。③激素受體陽性患者，在化療無效腫瘤未控的治療間隙，或病人任何原因不能耐受繼續化療時，應及時給予內分泌治療。激素受體不明或既往檢測陰性的患者，也應該通過測定新近出現的復發病灶，或重新測定以往病灶受體結果，爭取內分泌治療機會。④在治療階段，嚴格療效評價標準，本著“效不更方，無效必改”的原則。在某一治療手段失敗後，提倡化療和內分泌治療合理的序貫使用。疾病發展相對緩慢階段可以序貫應用不同類別的內分泌藥物治療。⑤晚期患者治療後疾病長期保持穩定視為臨床獲益，因為臨床經驗表明，治療後病情持續穩定6月以上病人的總生存期，與獲得臨床緩解（CR+PR），即病灶縮小的患者相同。基於內分泌治療更適合長期用藥，所以內分泌治療應該儘量保持連續治療用藥時間，延長疾病控制時間，以期延長總生存期。
5、乳腺癌內分泌治療研究的未來方向
目前乳腺癌內分泌研究的熱點集中在以下幾方面：（1）繼續開發新的內分泌治療藥物，如開發選擇性雌激素受體拮抗劑（SERM）、高選擇性芳香化酶抑制劑、生長激素釋放因子類似物等。（2）研究內分泌藥物之間或內分泌藥物與其他抗癌藥物的聯合使用。（3）探討內分泌治療與生物治療的聯合使用。（4）擴大現有使用範圍，如乳腺癌的化學預防、新輔助內分泌治療、新的內分泌藥物用於輔助治療。（5）深入研究內分泌藥物的作用機制並預防和逆轉耐藥。（6）通過對新的分子序列、危險因素分層及預後模型的研究，進一步明確在激素受體陽性患者中，哪些對內分泌治療有效，哪些無效。隨著醫學的發展，將進一步明確先天性或獲得性對內分泌治療抵抗，為患者提供個體化最佳內分泌治療方案。
