抗腫瘤藥物的毒性反應可以分為近期毒性反應和遠期毒性反應兩大類。近期毒性反應一般指發生於給藥後4周內所出現的毒性反應,又可以分為局部反應和全身反應兩大類。
一、局部反應
抗腫瘤藥物的局部反應主要為抗腫瘤藥物局部滲漏引起組織反應或壞死以及栓塞性靜脈炎,與一部分抗腫瘤藥物的組織刺激性有關。
按照對組織刺激性的不同,可以將抗腫瘤藥物分為強刺激性藥物、刺激性明顯的藥物以及刺激性不明顯的藥物三類。
常用化療藥物中,屬於強刺激性的藥物有:放線菌素D、多柔比星、柔紅黴素、絲裂黴素C、氮芥、普卡黴素、長春新鹼、長春花鹼、長春酰胺、長春瑞賓等;刺激性明顯的藥物有:卡莫司汀、達卡巴嗪(氮烯咪胺)、依託泊苷、替尼泊苷、多西紫杉醇、米託蒽醌、紫杉醇等。
一旦疑有外滲發生,應採取:①停止輸液。②限動肢體。③回抽外滲藥物。④拔針。⑤外滲部位避免施壓。⑥有指徵時按不同藥物,局部使用解毒劑。⑦按不同藥物局部冷敷或熱敷。⑧抬高肢體。⑨報告和記錄。⑩局部使用中藥或硫酸鎂外敷。
不少抗腫瘤藥物可引起栓塞性靜脈炎,如氮芥、多柔比星、放線菌素D、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮烯咪胺、替尼泊苷、長春酰胺、長春瑞賓等,以氮芥和長春瑞賓較為突出。
靜脈炎的處理防勝於治,藥物應稀釋到一定濃度,滴注時調節好滴速,選擇深靜脈或中央靜脈置管均有意義。使用PICC對防止藥物外滲有很好的預防作用。
二、全身反應
1、過敏反應
較易發生過敏反應的藥物有多西紫杉醇、紫杉醇、依託泊苷、替尼泊苷、博來黴素、多柔比星、左旋門冬酰胺酶、順鉑等。已有報道奧沙利鉑也可引起過敏反應,一般在中位使用了7個療程後發生。過敏反應可分為局部和全身兩種。局部過敏反應表現為沿靜脈出現風團、蕁麻疹或紅斑,常見於多柔比星和表柔比星,如靜脈使用氫化可的松或生理鹽水後消退仍可繼續用藥,但宜慢速。
在用藥開始後15min內出現的症狀或體徵應視為全身性過敏反應,可表現為顏面發紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺等,需立即停止輸液並作相應處理。典型的Ⅰ型過敏反應多發生在給藥後1h內,但也可以發生在接觸藥物後24h內。使用紫杉醇和多西紫杉醇前需要預防性使用抗過敏藥物。紫杉醇預防性抗過敏處理:地塞米松20mg,分別在給藥前12h和6h口服;苯海拉明50mg,治療前30min肌肉注射;西咪替丁(甲氰咪呱)300mg,治療前30min肌肉注射。多西紫杉醇使用前1天、當天和應用後1天需服用地塞米松7.5mg,每天2次,以控制過敏反應和水鈉儲留。
單克隆抗體滴注時有滴注相關的反應,如潮紅、胸悶、呼吸困難等,應嚴格控制滴速,適當給予地塞米松、異丙嗪(非那更)、吲哚美辛(消炎痛)等,能夠減輕滴注相關反應。
2、發熱
由博來黴素引起的過高熱系罕見的不尋常敏感個體直接釋放致熱源所致。淋巴瘤患者有與疾病相關的發熱而更為敏感。如以低劑量(1mg)做試驗,嚴密觀察體溫、血壓、及時補液,使用退熱劑及激素,可以避免嚴重後果。
已知能引起發熱反應的化療藥物還有放線菌素D、多柔比星、氮芥、普卡黴素、氮烯咪胺、左旋門冬酰胺酶、高劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等,大多數細胞因子和單克隆抗體也可引起發熱反應。
3、造血系統反應
由於半衰期(紅細胞120d、血小板5~7d、白細胞4~6h)的不同,最初常表現為白細胞特別是粒細胞減少,其次是血小板減少,嚴重時血紅蛋白也降低。亞硝脲類、白消安和吉西他濱易引起血小板減少。僅有少數藥物沒有或少有骨髓抑制,包括皮質激素、博來黴素、左旋門冬酰胺酶和長春新鹼。干擾素和他莫昔芬(三苯氧胺)也可引起白細胞減少,但多不嚴重。
抗腫瘤藥物引起骨髓抑制的程度與患者個體骨髓儲備能力關係密切。用藥前有肝病、脾亢、接受過放射性核素內照射或過去曾行放化療(尤其曾有白細胞或血小板明顯低下)者更易引起明顯的骨髓抑制。化療引起的骨髓抑制多於停藥後2~3周恢復,但塞替派、亞硝脲類、絲裂黴素C和苯丙酸氮芥有延遲性骨髓抑制,恢復需要6周以上。
貧血的處理:①定期查血紅蛋白、紅細胞、血細胞比容。②貧血嚴重時輸注紅細胞成分血。③有出血傾向者予以處理。④必要時吸氧。⑤有明顯眩暈、乏力者注意休息。⑥給予紅細胞生長素(EPO)。
白細胞/粒細胞減少的處理:①化療前後查白細胞總數和粒細胞計數,每週1~2次,明顯減少時加查,直到恢復正常。②必要時給予G-CSF。③嚴重時,減少化療劑量或停藥。④注意預防感染的措施。⑤必要時給予抗生素。
血小板減少的處理:①化療前後查血小板計數,每週1~2次,明顯時加查,直到恢復正常。②密切注意出血傾向。③避免使用有抗凝作用的藥物。④防止出血的發生,避免用力擤鼻子、謹慎刷牙、用電鬚刀剃鬚,儘可能減少創傷性操作、注射孔用力久壓,女性需注意經期出血,必要時用藥物推遲經期。⑤血小板計數過低時,有條件應輸注單採血小板。⑥血小板生長因子、白細胞介素-11等藥物有一定的升高血小板的作用。⑦給予止血藥物防止出血。
4、胃腸道反應:是化療最常見的不良反應。
(1)食慾不振:為化療最初反應,出現於化療後1~2d,一般無需特殊處理。孕酮類藥物有助於改善食慾。
(2)噁心和嘔吐:化療所致嘔吐一般分為3種。急性嘔吐是指化療後24h內發生的嘔吐。在化療24h以後至5~7d所發生的嘔吐稱為延遲性嘔吐。另有一種嘔吐,性質類似條件反射,是指患者前次化療引起明顯急性嘔吐後,在而後的化療前所發生的嘔吐,稱為先期性嘔吐。
一般口服洛莫司汀(環己亞硝脲)、丙卡巴肼(甲基苄肼)等藥物或靜注氮芥、順鉑、達卡巴嗪、多柔比星等藥物交易引起明顯的噁心和嘔吐。
目前用於止吐的藥物主要有5-HT3受體拮抗劑、甲氧氯普胺、地塞米松、氯丙嗪等。目前常用5-HT3受體拮抗劑單用或聯合地塞米松,可以加用鎮靜藥物如地西泮(安定)、氯丙嗪等。
用於治療化療藥物引起的急性惡心、嘔吐的止吐藥物對於治療先期性嘔吐往往無效。應採取鬆弛疏導的心理治療方法,或視不同情況予以抗焦慮或抗抑鬱藥物。
(3)黏膜炎:在癌症治療過程中,40%的標準化療患者和60%的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎,其中50%需要治療。直接口腔毒性一般發生於化療後5~7d。以抗代謝與抗生素類藥物多見,往往首先見於頰黏膜和口唇交接處。體質衰弱和有免疫抑制的患者易繼發真菌感染。大劑量氟尿嘧啶給予可產生嚴重的黏膜炎,伴有血性腹瀉,甚至危及生命。如果用藥後早期出現嚴重的黏膜反應和粒細胞缺乏,應懷疑患者具有二氫葉酸還原酶缺乏症,應立即停止且以後禁止使用氟尿嘧啶。
發生口腔炎後的處理為:①持續而徹底的口腔護理,經常特別是進食後用複方硼砂液、3%重碳酸鈉或3%過氧化氫溶液漱口。出現真菌感染多伴有白斑或白膜,應以制黴菌素液漱口或含有制黴菌素的藥物局部塗布。口腔潰瘍可以選用中成藥如冰硼散、珍珠散或錫類散塗布。②合理調整進食。應進相當於室溫的高營養流質或飲食,避免刺激性食物。急性期疼痛明顯時可以在進食前15~30min用抗組胺藥物或表明麻醉劑如普魯卡因或利多卡因止痛。③加強支持治療,糾正水、電解質及酸鹼失衡。
(4)腹瀉:化療藥物引起的腹瀉最常見於抗代謝藥物,如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。引起腹瀉的還有放線菌素D、羥基脲、柔紅黴素、伊立替康、亞硝脲類、紫杉醇、吉非替尼、索拉菲尼等。隨著生物製劑的廣泛應用,已經發現α干擾素和白介素-2也可引起腹瀉。使用幹細胞移植的大劑量化療方案也可伴有嚴重腹瀉。
伊立替康引起的延遲性腹瀉是指伊立替康化療結束24h後出現的腹瀉,中位發生於5~7d,但整個化療間歇期都有可能發生。一旦發生延遲性腹瀉,立即給予洛哌丁胺(易蒙停)2片並補充大量液體,繼之洛哌丁胺每2h1片,直至末次稀便後繼續服12h,最多不超過48h,以免引起麻痺性腸梗阻。值得注意的是,不應預防性應用洛哌丁胺。如按上述治療腹瀉仍持續超過48h,則應開始預防性口服廣譜抗生素,並給予胃腸外支持治療,同時改用其他抗腹瀉治療,如生長抑素八肽等。伊立替康還可引起乙酰膽鹼綜合徵,是指用藥後出現流淚、出汗、唾液分泌過度、視力模糊、腹痛、24h內的腹瀉。可以治療性給予阿托品0.25mg皮下注射,並在下次治療前用阿托品0.25mg皮下注射預防乙酰膽鹼綜合徵的發生。
處理:①進食低纖維素、高蛋白飲食,補充足夠液體。②避免對胃腸道有刺激的藥物。③多休息。④止瀉藥。⑤必要時靜脈補充液體和電解質。⑥腹瀉次數每天在5次以上或有血性腹瀉應停用有關化療藥物。
近來發現奧曲肽控制藥物引起的腹瀉以及類癌綜合徵相關腹瀉常有效。
對於腹瀉患者不可忽視檢查外周血白細胞計數。
(5)便秘:使用有神經毒性的化療藥物有可能導致便秘,這些藥物包括長春花生物鹼(長春新鹼、長春花鹼、長春酰胺、長春瑞賓)、依託泊苷、順鉑,其他如多西紫杉醇、米託蒽醌等也有報道。長春花生物鹼尤以長春新鹼最為突出,偶爾可以發生麻痺性腸梗阻,對於高齡患者有必要減量使用。
處理:①多食富含纖維的飲食、新鮮水果和蔬菜,充分攝入液體。②緩瀉劑軟化大便。③控制使用5-HT3受體拮抗劑的次數。④必要時腹部攝片瞭解腸道情況。
(6)胃腸道穿孔:有報道貝伐單抗引起的胃腸道穿孔與疾病有關。腸癌患者發生率最高,約10%;卵巢癌次之,為1.5%~3%;而在乳腺癌和肺癌中發生率很低。
(7)胰腺炎:如使用左旋門冬酰胺酶、吉非替尼、洛莫司汀時等多見。
(8)高血糖:如使用鏈作星、左旋門冬酰胺酶時多見
5、皮膚及附屬器
(1)光敏感性:放線菌素D、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、博來黴素及多柔比星等可引起皮膚對陽光敏感度的增高,稍微暴露後即出現急性曬傷和皮膚不尋常地變黑。
(2)色素過的沉著:許多藥物可引起皮膚顏色變深,部分也由於是對陽光敏感所致。屬於此類的藥物有放線菌素D、白消安、環磷酰胺、氟尿嘧啶、多柔比星、博來黴素、甲氨蝶呤和硫嘌呤。
(3)回憶反應:過去曾放射治療併發生放射性皮炎的患者,在用放線菌素D以後原照射部位可再次出現類似放射性皮炎的改變,成為“回憶反應”。而後發現,氟尿嘧啶、多柔比星也會引起“回憶反應”,包括急性紅斑及皮膚色素沉著。
(4)指甲變形:如使用博來黴素、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、多柔比星、羥基脲等。
(5)皮疹:以博來黴素、苯丁酸氮芥、多西紫杉醇、柔紅黴素、去甲柔紅黴素、羥基脲、洛莫司汀、放線菌素D、環磷酰胺、氟尿嘧啶吉西他濱、吉非替尼、艾羅替尼、西妥昔單抗等較為常見,停藥後大多可以消失。培美曲塞使用前1天、當天、應用後1天需要服用地塞米松4mg,每天2次,以防止皮膚反應。近年來靶向藥物引起的皮疹日益受到重視。這類皮疹通常為輕、中度,與靶向藥物的療效呈正相關,可以通過暫停藥物或減量來控制。皮疹也可能在繼續使用靶向藥物的情況下得到緩解。如僅有皮膚乾燥,可使用潤膚露、凡士林等。陽光照射可加重皮疹,應予避免。目前無標準的治療方法,可能有效的藥物有激素類軟膏、局部免疫調節劑、外用維A酸類軟膏。如有瘙癢,可用抗組胺藥物;如有感染,考慮局部外用或口服抗生素。若局部出現壞死、水皰、瘀點、瘀斑、紫癜或與皮疹不相關的皮膚損害,應諮詢皮膚科醫生。
(6)脫髮:以蒽環類和植物藥物最為明顯。脫髮一般發生在首劑化療後2~3周,在停止化療後6~8周再逐漸長出,應事先向患者說明情況。有報道在用藥期間採用特製的冰帽,有一定的預防作用。
(7)甲溝炎:如使用吉非替尼、西妥昔單抗等常見。
(8)手足綜合徵:以卡培他濱和索拉菲尼最為明顯,多柔比星也有報道。有文獻報道塞來昔布(西樂葆)和維生素B6有一定的預防作用。
6、心臟毒性
蒽環類抗癌藥引起的心臟毒性,發生率與累積劑量有關。多柔比星450mg/m2、柔紅黴素900mg/m2、表柔比星935mg/m2、去甲柔紅黴素223mg/m2時發生率為5%;多柔比星>600mg/m2時為30%,>1000mg/m2時為50%左右。縱膈放療、大於70歲或小於15歲、冠狀動脈疾病、其他瓣膜及心肌病、高血壓都是危險因子。大劑量環磷酰胺和異環磷酰胺可引起充血性心力衰竭;大劑量氟尿嘧啶可引起冠狀動脈痙攣;貝伐單抗可致高血壓和充血性心力衰竭,並可引起動脈和靜脈栓塞;索拉菲尼可引起心臟缺血、心肌梗死。
蒽環類藥物所致心臟毒性的預防:①多柔比星累積劑量一般應<550 mg/m2。②高齡(>70歲)、原有心臟病、縱膈曾經放療或曾用大劑量環磷酰胺治療者累積劑量不宜>450 mg/m2,因而控制累積量≤500 mg/m2為預防心臟毒性的有效措施。③米託蒽醌累積量<140 mg/m2。④表柔比星累積量<1100 mg/m2。⑤使用脂質體多柔比星。⑥與紫杉醇聯合應用時,兩者間隔最好在4~24h。⑦對有危險因素的患者,多柔比星累積量每增加200 mg/m2,監測一次LVEF。
群司珠單抗(赫賽汀)心臟毒性的危險因子是年齡>60歲和聯合化療,特別是同時使用蒽環類藥物。其他可疑的危險因子包括蒽環類總量≥400mg/m2、接受胸壁放療和已經存在的心功能不全。群司珠單抗所致的心臟毒性大多是輕微的、非特異性的,最常表現為無症狀的LVEF降低,發生Ⅲ~Ⅳ度心功能不全者較少。但是蒽環類和群司珠單抗的心臟毒性在兩個方面有明顯的不同:其一是累計劑量相關性,蒽環類引起的心臟毒性與累計劑量有關,而群司珠單抗相關的心臟毒性與劑量無關;其二是可逆性,前者往往是不可逆的,後者在多數患者通過標準治療或停止使用後症狀好轉、心功能改善和LVEF升高。有些患者在心功能恢復後還可以繼續使用。
預防群司珠單抗心臟毒性的措施:①避免在高齡患者中使用群司珠單抗。②避免聯合應用群司珠單抗和含蒽環類藥物的化療方案。③如使用蒽環類藥物。可先用含蒽環類藥物的方案(多柔比星總量應≤400~450 mg/m2),繼之再用群司珠單抗,並嚴密監測。在停止群司珠單抗治療22周內應避免蒽環類藥物治療。④使用脂質體多柔比星或其它心臟毒性小的蒽環類藥物如表柔比星。⑤LVEF正常時才使用群司珠單抗。
7、肺毒性:博來黴素是最易引起肺毒性的藥物。臨床上首先表現為肺活量及彌散功能下降,繼之部分患者胸片顯示兩肺底間質性滲出,呈瀰漫性或粟粒性。一般積累用量不宜超過300mg。高齡(>70歲)、慢性肺部疾病、肺功能不良、曾行肺或縱膈放療者均需慎用或不用。用藥中每3月複查肺功能及胸片。
卡莫司汀的肺毒性可表現為遠期發生的慢性損害或急性可逆性的症候群。臨床上以肺水腫及急性呼吸窘迫綜合徵為特徵,累積劑量達到1200~1500 mg/m2,大多有肺部症狀;累積劑量>1500 mg/m2,50%有明確毒性。白消安可致症狀性肺病和肺泡內纖維化。甲氨蝶呤的肺毒性在抗代謝藥物中最為常見。處理化療有關肺毒性的最好方案是預防。一旦發生肺毒性。首要措施是停藥,並給予積極對症治療,包括吸氧、給予皮質激素和抗生素。
8、肝毒性:一系列抗腫瘤藥物都可引起肝毒性,主要有3種類型:①肝細胞功能不全和化學性肝炎。②靜脈閉塞性疾病。③慢性肝纖維化。
近年來利妥昔單抗(美羅華)在乙型肝炎病毒陽性患者中引起乙型肝炎病毒激活,導致重症肝炎的報道屢有所見。因此在這類患者中應檢測乙型肝炎病毒DNA顆粒,陽性患者應慎用,或同時口服拉米夫定。
引起肝毒性的抗腫瘤藥物主要有:①有高度可能的藥物:左旋門冬酰胺酶、甲氨蝶呤(長期)、阿糖胞苷、鏈佐星、干擾素(高劑量)。②大劑量作用時有高度可能的藥物:白消安、放線菌素D、卡莫司汀、甲氨蝶呤、環磷酰胺、絲裂黴素C、阿糖胞苷。③偶致不可逆肝毒性的藥物:白消安(高劑量)、達卡巴嗪、卡莫司汀(高劑量)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、絲裂黴素C。④個例報告肝毒性的藥物:達卡巴嗪、硫嘌呤、羥基脲、干擾素(低劑量)、長春新鹼。
處理:①化療患者應先了解病史包括用藥史,有肝功能不全者慎用或減量使用抗腫瘤藥物,尤其是有肝損害的藥物。②化療期間應定期複查肝功能,包括鹼性磷酸酶(AKP)、谷氨酰轉肽酶(γ-GT)等酶學測定,需與轉移性肝癌或肝浸潤以及病毒性肝炎等鑑別。③一般而論,肝細胞損傷,尤其是給藥後短期內出現的氨基轉移酶升高,多屬於一過性,停藥後可迅速恢復。如能給予保肝藥物,大多仍可繼續接受治療,中藥也有一定效果。④對於較遲出現的肝功能損害,應予重視,最好停藥。⑤肝功能異常時抗癌藥物的劑量調整:當膽紅素<25μmol/L或氨基轉移酶<60U/L時,氟尿嘧啶、環磷酰胺、甲氨蝶呤、柔紅黴素、多柔比星、長春花鹼、長春新鹼、依託泊苷可用常規劑量的100%。當膽紅素25.7~51.4μmol/L或氨基轉移酶60~180U/L時,氟尿嘧啶、環磷酰胺、甲氨蝶呤可用常規劑量的100%,柔紅黴可給予75%的劑量,多柔比星、長春花鹼、長春新鹼、依託泊苷可用常規劑量的50%。當膽紅素53~86μmol/L或氨基轉移酶>180U/L時,氟尿嘧啶可用常規劑量的100%,環磷酰胺、甲氨蝶呤可給予75%的劑量,柔紅黴素可給予50%的劑量,多柔比星可給予25%的劑量,而長春花鹼、長春新鹼、依託泊苷需要停藥。當膽紅素>86μmol/L時,以上藥物均需停用。
9、泌尿系統反應:泌尿系統影響主要有腎損害和出血性膀胱炎。
(1)腎損害:引起腎毒性的抗腫瘤藥物:①有高度可能的藥物:甲氨蝶呤、絲裂黴素C、順鉑、普卡黴素、鏈佐星、異環磷酰胺。②僅引起氮質血癥的藥物:達卡巴嗪、左旋門冬酰胺酶。③偶致不可逆腎毒性的藥物:順鉑、洛莫司汀、絲裂黴素C、氟達拉賓、鏈佐星。④個例報道有腎毒性的藥物:卡鉑、硫嘌呤、甲氨蝶呤(低劑量)。
處理:主要是預防腎損害的發生。①順鉑主要為充分水化,利尿以及採用聯合化療減少單藥劑量。氨磷汀可減少或防止順鉑的腎毒性。在順鉑化療時不宜使用氨基糖甙類抗生素。每次用藥前需要監測腎功能水平,當肌酐清除率<60ml/min時應予減量25%,<30ml/min時應停止用藥。順鉑用量較大時,要採用水化、利尿措施以保護腎功能。水化:在順鉑使用當天及順鉑使用後第2、第3天均應給予2000ml以上的靜脈補液。順鉑使用當天應先給予1000ml補液後再給順鉑化療。利尿:順鉑滴注前給予20%甘露醇250ml靜滴,順鉑滴注結束後給予呋塞米20mg,並記錄24h尿量和尿常規。②使用大劑量甲氨蝶呤時宜大量輸液和尿液鹼化、監測甲氨蝶呤血濃度,並可用亞葉酸鈣解救療法。③使用環磷酰胺時則應大量攝取水分。④洛莫司汀及甲環亞硝脲可引起腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質纖維化而導致腎衰竭。臨床表現為尿素氮及肌酐的緩慢升高和腎縮小。預防措施有累計總量不超過1500 mg/m2、監測腎功能和腎臟大小。⑤尿素氮輕度升高時,可口服包醛氧澱粉。⑥重度尿毒症需要透析治療。⑦在使用順鉑或絲裂黴素時,可出現以微血管溶血過程為特點的腎損傷。起病較急,表現為溶血性貧血,外周血塗片有紅細胞碎片,可有血尿和蛋白尿,在發病後1~2周出現腎功能不全。停用有關藥物並迅速採取血漿置換術可使腎功能恢復。值得一提的是,輸血可促發或加重微血管性溶血性貧血,應儘量避免。
(2)出血性膀胱炎:環磷酰胺可引起無菌性化學性膀胱炎,與環磷酰胺代謝物丙烯醛直接刺激膀胱黏膜有關。藥物劑量較大時應足量補液,長期用藥者需定期複查尿常規。發生膀胱炎時應停藥,以後儘可能避免使用。
異環磷酰胺引起化學性膀胱炎原理與環磷酰胺一致。使用巰乙磺酸鈉基本上可以防止。大劑量使用環磷酰胺時也可以同時使用巰乙磺酸鈉。
(3)貝伐單抗可引起蛋白尿,嚴重時可引起腎病綜合症。
10、神經系統反應:引起神經毒性的抗腫瘤藥物:①有高度可能的藥物:左旋門冬酰胺酶、干擾素(高劑量)、沙利度胺、卡鉑、異環磷酰胺、長春瑞賓、順鉑、甲氨蝶呤、長春新鹼、阿糖胞苷、草酸鉑、長春花鹼、多西紫杉醇、紫杉醇、丙卡巴肼、氟尿嘧啶。②偶爾不可逆的神經毒性:順鉑、氟尿嘧啶(與左旋咪唑合用)、甲氨蝶呤(鞘內注射)、阿糖胞苷、異環磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇。
作用於微管的藥物主要引起外周神經毒性,這種毒性是劑量依賴性的,通常在停藥後可以恢復。
順鉑的神經毒性治療方法是停止用藥,氨磷汀有保護作用。順鉑還可以引起耳鳴和高頻聽力減退,發生率高達11%,嚴重時可致耳聾。
異環磷酰胺和氟尿嘧啶可出現小腦共濟失調。
草酸鉑引起的外周感覺神經異常,包括急性和累積性症狀。急性症狀表現為肢端和(或)口周感覺遲鈍和(或)感覺異常,偶爾可見可逆性的急性咽喉感覺障礙,通常為輕度,可發生在輸注的幾分鐘內,並在幾分鐘至幾小時或數天內自行恢復,可因寒冷或接觸冷物體而激發或加劇。因此在治療過程中,應叮囑患者勿進冷食、冷飲及勿接觸冷水或其它冷物體。另外,在以後的療程中,應將靜脈輸注的時間由2h延長至6h,可以防止症狀復發。奧沙利鉑主要為劑量相關的、累積性、可逆轉的外周神經毒性,主要表現為肢體感覺遲鈍和(或)感覺異常,遇冷可誘發或加重,在累積劑量達到850 mg/m2以上時尤為明顯,發生率為82%,其中12%可出現功能障礙。停止治療後數月可以恢復,平均在中止用藥後12~13周逐漸恢復。
11、出凝血障礙:以普卡黴素和左旋門冬酰胺酶最易引起,貝伐單抗可引起出血和傷口延遲癒合,吉非替尼可引起鼻出血,伊馬替尼可致腫瘤瘤體出血,嚴重時需要手術治療。
處理:①普卡黴素引起的凝血障礙,改每天用藥為隔天用藥,發生率大為降低。②補充血小板和紅細胞。③有出血傾向或正在用抗凝藥物的患者禁用貝伐單抗,使用貝伐單抗前後28d不要手術。
12、免疫抑制:很多抗腫瘤藥物包括腎上腺皮質激素都存在免疫抑制,環磷酰胺、巰鳥嘌呤、左旋門冬酰胺酶和可的松最為明顯。通常在完成治療後6個月內免疫功能可恢復正常。
三、遠期反應
較為常見的有生長遲緩、不育、免疫抑制、肝纖維化、神經損害和第二個原發惡性腫瘤。
1、性腺:化療對性腺的影響可能是長時間的,在不少情況下導致生殖能力的完全破壞。通常在男性產生性腺功能不全,在女性引起性腺過早衰竭。應用烷化劑類化療藥物白消安、苯丁酸氮芥及環磷酰胺常發生閉經,丙卡巴肼和長春花鹼也有同樣作用。卵巢功能低下是可逆的,停藥後月經開始恢復正常,患者有可能懷孕,但可能增加胎兒畸形的危險性。苯丁酸氮芥和環磷酰胺均可引起睪丸損害,導致精子缺乏及睪丸活檢找不到胚芽細胞,在某些男性是不可逆的。產生激素的生殖細胞受藥物影響較小,故對青春發育和第二性徵的影響較生育影響為小。
2、骨:甲氨蝶呤用於白血病維持治療中部分患者出現與腫瘤無關的骨折、骨質疏鬆和骨骼疼痛、MOPP和COPP方案化療後1~2年發生股骨頭缺血性壞死已有多例報道。
3、第二個原發惡性腫瘤(SM):有效治療後發生率可達6%~15%,超過預期發生率的20~30倍。發生於治療後1年~20年,高峰見於3~9年。化療與放療綜合可使SM發生率升高。