抗腫瘤藥物的肝臟毒性及治療策略

　　近年來惡性腫瘤的發病率逐年增加，死亡率已高居總體死亡原因的第一位。在惡性腫瘤的治療中化療佔有重要地位，隨著抗腫瘤藥物的不斷研發，惡性腫瘤的預後有了明顯提高。但抗腫瘤藥物引起的不良反應，為腫瘤治療帶來新的問題。藥物性肝損害是腫瘤治療過程中常見的不良反應，特別是在肝炎發病率較高的中國，肝臟毒性及具有肝臟基礎病的腫瘤患者的治療策略值得關注。
　　肝功能的評價
　　臨床上常用的檢測肝臟功能的指標包括轉氨酶、膽紅素、鹼性磷酸酶、血清白蛋白和凝血時間[1]。這些指標從不同方面客觀反映了肝臟的活性。全面理解各項指標的意義，有助於正確評估肝臟功能。
　　轉氨酶：敏感反映肝細胞的破壞情況。臨床上最常檢測的是丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）。血清ALT、AST的正常濃度通常小於30-40 IU/L。ALT在肝臟中濃度最高，AST的濃度由高至低依次為肝臟、心肌、骨骼肌等。對肝臟疾病而言，ALT特異性更高。血清轉氨酶在某些情況下會出現假性的升高或減低，有些藥物會使轉氨酶假性升高，腎功能衰竭會造成AST（不是ALT）的假性減低。大多數肝臟病變會導致轉氨酶的升高，但轉氨酶的測量值與肝細胞壞死的程度並不成正比。
　　鹼性磷酸酶（ALP）：是催化有機磷酯水解的一組酶。分佈於多個臟器，血清鹼性磷酸酶主要來源於肝臟、骨骼和腸道。肝膽疾病引起ALP升高的原因可能是肝細胞破壞致其釋放入血，或膽道淤積使各臟器產生的ALP無法分泌排洩。ALP升高主要用於淤膽的診斷。大約75％膽汁淤積的患者ALP升高至正常上限的4倍以上；各種肝臟疾病均有可能導致ALP升高至3倍水平，這種水平的升高缺乏特異性，有時也見於無肝臟受累的其它疾病；單純ALP升高或與轉氨酶升高不匹配，見於膽結石或腫瘤引起的部分膽道梗阻、淤膽型肝病的早期及肝外疾病。
　　膽紅素：反映肝臟從血循環中清除內源和外源物質的能力。由於肝臟清除膽紅素的儲備能力強，使這項指標敏感性差，有時甚至在中至重度肝實質損傷及部分或一過性膽道梗阻時仍無升高。
　　白蛋白及凝血時間：反映肝臟的合成能力。
　　藥物性肝損害
　　1989年歐洲和美國專家在巴黎舉行的國際共識會議對藥物性肝損害達成共識(巴黎共識),將肝損害定義為: 血清ALT或結合膽紅素水平升高至正常值上限的2倍以上, 或AST、ALP和總膽紅素水平同時升高,且其中1項指標高於正常值上限的2倍以上。此次會議還指出:其他生化檢查指標對肝損害的診斷是非特異性的；而上述指標增高在正常值上限2倍以內的,稱之為“肝功能檢查異常”,而不宜稱之為“肝損害”。
　　抗腫瘤藥物與肝損害：
　　抗腫瘤藥物大多經肝腎代謝，因此肝臟毒性較為常見。抗腫瘤藥物可能通過以下三種途徑引起肝臟損害：直接損傷肝細胞；使肝臟基礎病加重，特別是病毒性肝炎；由於潛在的肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內作用時間延長，增加化療毒性。
　　直接損傷肝細胞：大多是特質性的，與劑量無關，無法預期。臨床表現多樣，可從無症狀生化指標異常至急性黃疸[2]。病理學上可表現為慢性炎症改變、內皮損傷或血栓症（如靜脈閉塞性疾病VOD）。抗腫瘤藥物引起的肝損害的預後差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。如果存在肝臟基礎病如肝膽系統腫瘤、病毒性肝炎、營養不良等，會增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。
　　加重肝臟基礎病：存在肝臟基礎病的腫瘤患者，化療可能使肝病加重，同時也增加了化療藥物肝損害的風險。為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎病同時進行治療。肝病嚴重的患者有些化療藥物要避免使用，有些化療藥物要減量。常見的肝臟基礎病是乙肝和丙肝感染；化療可以激活乙肝病毒複製，乙肝患者建議預防性使用拉米夫定，以降低病毒激活；目前化療藥物是否會激活丙肝病毒的複製尚不明確，丙肝患者接受大劑量化療或幹細胞移植時，VOD發生率似乎有所增加。
　　改變藥物代謝：肝功能不全會影響某些化療藥物的代謝，使藥物濃度增加或作用時間延長，增加藥物毒性。對腫瘤肝轉移的患者，一般建議首次化療要適當減量，若肝轉移灶對化療有反應，之後的化療可再提高劑量。
　　抗腫瘤藥物肝損害的診斷：
　　抗腫瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般符合以下條件時，認為藥物性肝損害的可能性較大：化療前無基礎病，化療後出現臨床症狀或血生化異常，停藥後肝損害改善，再次用藥後肝損害出現更加迅速和嚴重。鑑別診斷包括腫瘤進展、並存的肝臟基礎病、其他藥物引起的肝損害等。
　　抗腫瘤藥物引起肝損害的治療：
　　抗腫瘤藥物引起肝損害的治療，首先是停藥，其此是使用保肝藥物。
　　目前，保肝藥物種類繁多，根據作用機理可分為以下幾類：
　　一、抗炎保肝類：能清除自由基，抑制自由基與肝細胞膜的共價結合，抗氧化，保護肝細胞膜；抗線粒體損傷，維持線粒體膜的穩定性；抗肝細胞核DNA降解，阻抑啟動細胞凋亡信號細胞色素C的釋放，降低TNFa的水平等，防止正常肝細胞凋亡；抑制TGF-β的表達，抗肝纖維化；具有一定的免疫調節作用；可能通過誘導使感染病毒肝細胞凋亡。包括甘草甜素類：肝利欣、美能；水飛薊類：利加隆、西利賓安；五味子類：雙環醇（百賽諾）、聯苯雙酯、護肝片。
　　二、細胞修復類：一種生理性磷脂，在化學結構上與內源性磷脂一致，使受損的肝功能和酶活力恢復正常；調節肝臟的能量平衡；促進肝組織再生。代表藥物包括：易善復、肝得健等。
　　三、解毒保肝類 ：能夠與多種化學物質及其代謝物結合，通過其巰基與體內的自由基結合，清除體內氧離子及自由基，增加抗氧化功能；維持血液及肝細胞內谷胱甘肽濃度，抑制線粒體過氧化脂質體形成；升高細胞內ATP的含量，保護肝細胞膜、促進肝臟酶活性、增加肝臟解毒功能；在體內通過參與嘌呤類核苷酸的合成促進肝細胞再生。代表藥物包括：谷胱甘肽（阿託莫蘭）、硫普羅寧（凱西萊）、葡醛酯（肝泰樂）、青黴胺等。
　　四、利膽保肝類：促進內源性膽汁酸的排泌，並抑制其重吸收；拮抗疏水性膽酸的細胞毒性作用，保護肝細胞；免疫調節作用，抑制異常增強的免疫反應。代表藥物包括：腺苷蛋氨酸（思泰美）、熊去氧膽酸、茵梔黃、苦黃注射液。
　　五、中草藥類：茵陳、垂盆草等。
　　六、維生素及輔酶類：各種水溶性維生素，如維生素C、複合維生素B以及輔酶A等。
　　判斷抗腫瘤藥物引起肝損害的原則：在出現下述情況時要警惕藥物性肝損害的可能：ALT>2-3倍正常高限或ALP >1.25倍正常高限或TBil >1.5倍正常高限，具備其中之一者1周後應複查。在出現下述情況時要考慮停藥：ALT>3-5倍正常高限或ALP >1.5倍正常高限或TBil >2倍正常高限，具備其中之一者停藥。
　　一旦出現抗腫瘤藥物引起的肝損害，治療上[5]：（1）主要是停藥或減量，要根據肝損害的程度決定下一步的治療策略。（2）N-乙酰半胱氨酸：為還原性巰基，直接捕獲未成對電子，起抗氧化的作用；補充細胞內源性GSH，增強細胞解毒功能；改善線粒體三羧酸循環，改善肝細胞的功能；抑制NF-kB的激活，減少NO損傷。在撲熱息痛引起肝損害的臨床試驗中，被證實對藥物性肝損害有效。（3）皮質激素：在治療超敏反應引起的肝損害中具有一定的作用，但在其它大多數的肝損害中尚缺乏足夠的療效證據。大多數患者停藥後肝功能可恢復正常，總之對抗腫瘤藥物引起的肝損害目前缺乏特異性的藥物。
　　抗腫瘤藥物肝損害的預後：
　　出現黃疸的患者，預後差；出現急性肝衰、未移植的患者，死亡率可高達80％以上。