胶质瘤的标准化综合治疗

　　应学术大会组委会的邀请，本人有幸参加了2005年和2006年由欧美举办的第一届和第二届国际脑胶质瘤专题学术研讨会。会议由欧洲癌症研究和治疗协会（EORTC）脑肿瘤组负责人Martin J. van den Bent博士和美国休斯敦MD Anderson癌症中心神经肿瘤科主任W.K. Alfred Yung博士共同主持。会议邀请了来自世界上的神经肿瘤学、肿瘤放射学和神经外科等多个领域内的30余位著名学者，从不同角度共同回顾了40多年来有关脑胶质瘤研究和治疗的经验，规范了脑胶质瘤的现代治疗标准，并公布了脑胶质瘤手术、放疗、化疗以及分子标志物等方面世界多中心研究的最新进展情况。本人也参加了会议期间举办的脑胶质瘤病例讨论会，深刻体会到在脑胶质瘤的个体化治疗方面我国同欧美国家之间存在的差距，他们在脑胶质瘤研究和治疗的许多观点和成就是值得我们很好借鉴的。许多还在我国进行研究和争论的问题，在欧美国家却已经达成了共识。
　　通过分析和归纳欧美国家开始使用的脑胶质瘤治疗标准和公布的最新研究进展情况，现将部分内容奉献给我国的医学同行和广大患者，期望能够为我国脑胶质瘤的规范化治疗提供参考，使众多的脑胶质瘤病人能够在现有的医疗条件下得到正确和规范的治疗。
　　一 、低级别胶质瘤的治疗
　　1、组织类型与预后的关系
　　（1） 预后较好的组织类型：① 毛细胞型星形细胞瘤；② 多形性黄色星形细胞瘤；③ 室管膜下巨细胞星形细胞瘤；④ 神经节胶质瘤；⑤ 神经细胞瘤；⑥少枝胶质细胞瘤（特别是存在1p/19q LOH的患者）。
　　（2） 预后不良的组织类型：① 肥胖型星形细胞瘤；② 存在P53突变的星形细胞瘤；③ 增殖指数5％的星形细胞瘤。
　　⒉ 影响患者预后的因素
　　（1） 年龄超过40岁；（2） 病理类型为星形细胞瘤；（3） 肿瘤的最大直径超过6厘米；（4）肿瘤跨过中线，（5）手术前就已存在神经缺失症状。
　　具备2个因素的为低危险，具备2个因素以上的为高危险。
　　3、 动态观察的标准
　　（1）年龄小于40岁；（2）没有肿瘤的影像学增强；（3） 药物能够控制癫痫发
　　作；（4） 没有占位效应；（5） 长时间没有神经症状者。
　　观察期间需要每6～12个月进行MRI影像学和神经系统检查。
　　4、治疗的适应症
　　（1）年龄 ≥40岁；（2） 影像学检查证实肿瘤进展明显；（3）除癫痫以外又出
　　现了新的神经缺失症状；（4） 原有的神经缺失症状加重；（5）经系统抗癫痫药物治疗无效的顽固性癫痫患者。
　　5、手术适应症
　　（1）除癫痫以外又出现了新的症状和体征；（2）在神经影像上存在明显的占
　　位效应；（3）动态观察显示肿瘤生长加快；（4）病人年龄>50岁。
　　6、手术的原则
　　在不损伤神经系统功能的前提下，尽可能广泛地切除肿瘤。
　　⒎ 放疗（RT）适应症
　　（1） 不适合手术的病人：① 肿瘤具有明显的浸润性特征；② 具有进展增殖的趋势；③ 成人患者。
　　（2）术后病人：① 存在不良预后因素，如老年患者、KPS评分<70、影像学肿瘤存在对比增强；② 存在高危险预后因素的患者。
　　8、 放疗时间窗
　　手术后放疗的时间窗并不影响放疗的效果。
　　9、 放疗剂量
　　（1）50.4Gy进行28次分割；（2）54Gy进行30次分割。
　　每次分割的剂量<2.0Gy。
　　10、 化疗适应症
　　（1） 临床或影像学证实进展的LGG（进展的LGG存在细胞增殖活跃，并有间变的可能）；（2）术后复发的LGG。
　　11、 化疗方案
　　（1） TMZ(Temozolomide)方案；（2）PCV方案。
　　二、 高级别胶质瘤的治疗
　　1、治疗原则
　　广泛手术切除+放疗+化疗的综合治疗。
　　2、放疗剂量
　　2.0Gy/次×30, 6周内完成。
　　3、化疗方案：
　　（1）TMZ方案；（2） PCV方案；（3） AVM方案；（4） TMZ12个疗程化疗方案：① 动态MR观察显示肿瘤明显缩小；② 病人一般状况逐步得到改善；③ 病人神经功能得到明显改善；④ 治疗过程中皮质类固醇的需要量减少。在完成6个疗程的治疗后，病人能够很好的耐受，并且至少符合以上四条标准之一的患者可以在接受6个疗程的化疗后，达到12个疗程的最长治疗。
　　4、放、化疗联合治疗方案
　　（1）TMZ+放疗
　　① 放疗计划：放射剂量1.8Gy/次，5天/周，连续6周。
　　② 化疗计划：与放疗同时应用TMZ75mg/m2/d ，7d/周，在放疗完成后间断4周，患者再次接受6个周期的辅助性TMZ治疗，即连续服药5天后间隔28天的标准治疗方案，开始剂量为150 mg/m2，第二个疗程为200 mg/m2。
　　（2） PCV+放疗
　　① 方案一
　　放疗计划: 1.8Gy/次×33,首先进行，7周内完成。
　　PCV化疗: CCNU 110mg/m2，Procarbazine 60mg/m2，Vincristine 1.4mg/m2，从第10周开始，连续6个疗程。
　　② 方案二
　　PCV化疗: CCNU 130mg/m2，Procarbazine 75mg/m2，Vincristine 1.4mg/m2，首先进行4个疗程。
　　放疗计划: 1.8Gy/次×33, 从第28周开始。
　　5、老年（65岁以上）患者的治疗
　　（1） 手术治疗：对于KPS>60分并且能够耐受手术的还是应该考虑首先接受肿瘤切除术，然后再考虑辅助放疗和化疗。
　　（2）放疗：对于不能耐受手术的，经临床或组织活检证实的老年HGG患者可以应用放疗。
　　放疗方案：① 总量40Gy,15次分割，3周完成；② 总量34Gy,10次分割，2周完成。
　　（3） 化疗：尽量避免使用骨髓抑制作用强的化疗药物，目前以TMZ方案最为合适。
　　6、 其他正在试验中的治疗方法
　　（1）聚合体薄片局部转运药物的应用；（2）靶向治疗（Target therepy）；（3） 免疫治疗；（4）立体定向放疗；（5） DNA修复抑制剂的应用；（6） 放疗增效剂的应用。
　　7、分子标志物的临床研究进展
　　（1）1p/19q LOH的临床意义：① 是少枝胶质细胞瘤的一种重要分子指标；② 能够判断患者的预后；③ 可以预见肿瘤对化疗的敏感性；④ 可以预见肿瘤对放疗的敏感性。
　　（2）MGMT启动子基因甲基化：① 存在MGMT甲基化的多形性胶质母细胞瘤
　　对单独放疗和放、化疗联合治疗的效果优于没有甲基化的；② 没有MGMT甲基化患者的生存期还没有得到改善；③ 检测MGMT甲基化的PCR技术是复杂的；④ 有关没有MGMT甲基化患者的治疗是选择联合放化疗还是进行单独放疗的多中心临床试验正在进行中；⑤ 在这次临床试验结果公布前，任何单独研究机构得出的结论不能应用于指导临床治疗。
　　（3） EGFR的扩增和突变：① 在多形性胶质母细胞瘤中时常扩增(40％)、过表
　　达或突变（20-30％）；② EGFR的状态并不与GBM的生存期有关；③ EGFR酪氨酸酶抑制剂（Gefitinib, Erlotinib）的试验正在进行中；④ EGFR信号通过PI3K-AKT信号通路；⑤ PTEN能够阻断PI3K通路；⑥ PTEN缺乏能够增加EGFR酪氨酸酶抑制剂的耐药性。