自从1996年HAART引入艾滋病的治疗以来，艾滋病相关的发病率和死亡率大大下降。但长期用药的毒副作用已成为突出的问题，有时甚至危及患者的生命，严重限制了其在临床中的应用。两种核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs）与非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）或蛋白酶抑制剂（PI）中的任意一种药物组合，为目前我国艾滋病患者常用的HAART方案。NRTIs国产药物主要有：司他夫定（d4T）、齐多夫定（AZT/ ZDV）、去羟肌苷（DDI）和拉米夫定（3TC）。NRTIs可引起的高乳酸血症或乳酸酸中毒，国外已有相关文献报道。乳酸酸中毒发生率虽低，一旦发生，即使停用相关药物，死亡率仍很高。因此医务人员掌握NRTIs所致的乳酸酸中毒相关知识，及时发现高乳酸血症早期患者，及时采取措施，对于减少艾滋病患者HAART治疗过程中严重不良反应发生率，最大限度延长病人生命有很大帮助。
1、长期接受核苷类药物患者乳酸酸中毒发病率：一项回顾性研究显示，对2004年4月到2005年8月进行HAART治疗的1735名艾滋病患者（1093个妇女）进行随访发现22个女患和1个男患发展为乳酸酸中毒。总体发病率是10.6例/1000人年，男女之间有显著差别，女性发病率为16.1例/1000人年，而男性发病率为1.2例/1000人年。另外有37名女患和7名男患发生了高乳酸血症，所有的发生率为20.2例/1000人年，而性别的发生率也有差别（男女分别为8.7例/1000人年和27例/1000人年）。肥胖可能也是一个高危因素，体重指数大于30的初治患者，占上述所有乳酸酸中毒及高乳酸血症的25％。几乎所有的最终发展成为乳酸酸中毒或高乳酸血症的患者，都接受d4T的治疗。56名患者重新开始HAART治疗，将原方案的d4T换为AZT，随访4.6年没有再出现复发的。另外，南非一项研究显示服用18个月HAART（3TC＋d4T＋1NNRTI）后乳酸酸中毒发生率19例¤1000人年，服药时间平均7.5个月，血乳酸峰值平均9.3 mmol/l, 死亡率29％。乳酸酸中毒总的死亡率30％-60％，当血乳酸> 10 mmol/l, 死亡率近乎100％ 。受多种因素的影响如乳酸中毒本身的定义、使用NRTIs治疗时间、特殊药物的应用以及人口统计学的方法，长期给予核苷类药物抗病毒治疗的病人中，出现无症状或轻微症状的高乳酸血症的发生率为8％--20％。大多数研究表明，在接受NRTI的患者出现有症状的高乳酸血症发生率为0.5-1％。核苷类药物对线粒体的毒性大小依次为d4T/ddi>d4T>ddI>AZT。其他的NRTIs如3TC（拉米夫定），FTC（恩曲他滨），TDF（替诺福韦），ABC（阿巴卡韦）则很少引起。发生乳酸酸中毒的高危因素包括：女性、妊娠、肥胖、ddi和d4T合用、利巴韦林或羟基脲的使用。
2、艾滋病患者乳酸酸中毒的发病机制：葡萄糖在有氧条件下代谢生成水和CO2的过程称为有氧氧化，在无氧条件下或线粒体损伤则葡萄糖分解为丙酮酸后在乳酸脱氢酶催化下生成乳酸，乳酸是糖酵解的最终产物。高乳酸血症被定义为是血乳酸水平在2mmol/L以上。它可表现为无症状、轻微症状甚至发生严重致命的乳酸酸中毒。一般血乳酸水平大于5mmol/L，患者出现了代谢性酸中毒的临床特点和生化指标，即可诊断乳酸酸中毒。其致病机理还不完全清楚，推测可能与核苷类似物改变了氧代谢并诱导线粒体损伤、个体自身存在的肝损伤或营养障碍（如缺少维生素B2和左旋肉毒碱）等因素有关。肌肉和肝脏是两个主要涉及器官。NRTIs 破坏线粒体是因为它抑制了线粒体DNA聚合酶g，这种抑制导致了线粒体DNA匮乏和维持线粒体正常功能的蛋白质合成减少，造成线粒体功能异常，导致乳酸酸中毒。NRTIs也可损伤b-氧化循环，使长链脂肪酸不能进入线粒体内而堆积在细胞质内，使糖酵解增加，继而乳酸增多，导致乳酸/丙酮酸比值失衡。此外，有文献报道，NRTIs有促进凋亡作用，而线粒体凋亡能促进乳酸增加。NRTIs 亦会引起肝脏脂肪积聚，使肝脏功能受损，不能有效地分解乳酸盐，导致血液的乳酸盐水平上升。目前高乳酸血症后的自然发展史仍不清楚，无症状高乳酸血症患者在持续服用NRTIs药物后是否一定会进展为乳酸酸中毒有待进一步科学研究。
3、乳酸酸中毒的临床特点及诊断：乳酸酸中毒症状可表现为可以急性、亚急性起病，通常亚急性多见。发生乳酸酸中毒初期，病人常有难以归类的症状，如胃肠道不适、腹胀、腹泻、体重骤然减轻；严重时出现四肢无力、肌肉痛、肝脏疼痛或肿大、肝功能异常、急性胰腺炎、失代偿性代谢性酸中毒。对于先前病情平稳而后在几天内迅速出现以上症状的病人需要考虑乳酸酸中毒可能。
在保证标本采集正确的情况下，当血乳酸5 mmol/l，PH7.35，即为乳酸酸中毒。有文献报道，对于接受NRTIs治疗的艾滋病患者，当血乳酸介于2.0-5.0 mmol/L时，通常无症状，称为无症状性高乳酸血症；当血乳酸5 mmol/l，临床伴有相应症状；或血乳酸10 mmol/l，不管临床是否有症状，均诊断为乳酸酸中毒。另外其他可以出现异常的实验室指标包括异常升高的CPK(肌酸激酶)、LDH（乳酸脱氢酶）、AMY（淀粉酶）、AST（谷草转氨酶）、AG（阴离子间隙）、低蛋白血症、PH值下降、HCO3（碳酸氢根）离子浓度下降和肝细胞脂肪变。乳酸酸中毒很少发生在血乳酸<5mmol/L时（10）。但对于患者血乳酸水平在2-5mmol/L而无临床症状时，临床医生还是要给予一定的关注。
对于血乳酸水平检测的准确性和可靠性，要求标本采集非常严格：要使用氟化物草酸盐的采血管；抽血时候不能使用止血带；标本要冷藏保存4小时内运送到目的地；抽血前24小时不能剧烈活动以保证有充足的氧供等。 通常血乳酸水平是与病情的严重性是相关的：据统计，0-2mmol/L是正常水平，5-10mmol/L死亡率在7％，10-15mmol/L死亡率大于30％，大于15mmol/L死亡率大于60％。因此在临床实践过程中，我们要积极询问病史，仔细查体，分析病情特点，争取及时、早期发现病人出现乳酸酸中毒征相，及时采取措施，减少死亡率。临床上正在接受NRTIs治疗的病人出现以下症状应该警惕乳酸酸中毒：包括无法解释的呼吸困难、恶心、腹痛、消瘦和/或肝衰竭；无法解释的实验室检验异常：阴离子间隙升高、低蛋白血症、HCO3下降等；特殊人群：孕妇目前服用NRTI，曾经患过乳酸酸中毒已经停用NRTI，目前又重新服用的。
4、乳酸酸中毒的治疗及预后：我们应根据患者不同的血乳酸水平以及临床特点做出不同的治疗方案。一般来讲，血乳酸水平5mmol/L以下的不需要特殊治疗，注意监测血乳酸水平及症状即可。如果条件允许，可以将司他呋定或去羟肌酐换为ABC/TDF等。目前大多数研究者认为，对于任何接受HAART治疗的艾滋病患者，血乳酸>5mmol/L，同时伴有相应的临床症状，或当血乳酸>10mmol/L，需立即停用抗逆转录病毒治疗。此外，还要限制葡萄糖的摄入，适当静点碳酸氢钠纠酸，维生素复合物如左旋肉毒碱1g Tid、核黄素(vit B2) 50mg po qd、硫胺(vit B1) 100mg po qd、大剂量维生素 C 1-3g/d和辅酶 Q10 100mg po qd 应用，必要时进行呼吸支持和持续血液净化。对上述药物的功效及安全性如何还没有对照试验结果，左旋肉毒碱是线粒体有氧代谢的辅因子，它不但抑制细胞凋亡，也能逆转NRTIs所致的线粒体毒性。NRTIs相关乳酸酸中毒在早期应用包括左旋肉毒碱在内的治疗方案曾成功地救治了一个血乳酸>10mmol/l以上HIV感染者。
严重的乳酸酸中毒不仅需要积极内科药物治疗，还需要血液净化治疗辅助抢救，帮助纠正严重代谢性酸中毒以及清除机体产生过多的乳酸。国内文献回顾性分析了25 例严重乳酸酸中毒的治疗结果：25 例患者分为两组 ,常规组(13 例)接受常规治疗 , 包括对因治疗、维持水、电解质平衡 ,5 ％碳酸氢钠静脉滴注纠正酸中毒；CVVH组(12 例)在常规治疗的基础上应用 CVVH,观察分析两组患者治疗前后血乳酸、血 pH的变化 ,CVVH清除乳酸的效果 ,患者的死亡率。CVVH 的治疗参数为:血流量 160～180ml/ min后置换 ,置换速度为 2 000ml/ h。普通肝素抗凝 ,首剂 10mg , 每小时 6mg 维持。治疗之初的置换液配方如下 : 生理盐水 3 000ml、5 ％葡萄糖 500ml、注射用水 335ml、5 ％碳酸氢钠 150ml、10 ％氯化钾 12 ml、25 ％硫酸镁 3ml。10 ％ 葡萄糖酸钙另管滴入, 每小时 10～20 ml。该配方的 HCO-3 浓度为 20mmol/ L ,钠为 140 mmol/ L 。所有患 者均采用中心静脉置管(单针双腔) 作为血管通路。 CVVH为每天 24 小时持续进行。在酸中毒得到初 步纠正、动脉血 pH 升至 7. 20 后 ,置换液配方改为: 生理盐水 2 800ml、5 ％葡萄糖 500 ml、注射用水 450ml、5 ％碳酸氢钠 235ml、10 ％氯化钾 12 ml、25 ％硫酸 镁 3 ml ,该配方的 HCO-3 浓度为 35mmol/L ,钠为 143mmol/ L 。 结果两组患者血乳酸下降、血 pH上升的速度有显著性差异( P <0.05) ,CVVH组优于常规组；CVVH滤过液中乳酸的含量与同时段血乳酸基本相同;两组患者的死亡率无显著差异( P>0.05) ,但 CVVH组患者APACHE II评分明显高。与常规治疗相比 , CVVH治疗的患者血乳酸水平下降、血 pH 升高的速度快速而平稳 ,虽然两组患者的死亡率无明显差异 ,但 CVVH 组患者的病情严重程度 明显高于常规治疗组 ,因此可以认为,CVVH 在一定 程度上能改善严重乳酸酸中毒患者的预后。因此, CVVH 能够用于严重的乳酸酸中毒的治疗 ,治疗效果优于常规治疗。国外有应用持续性血液滤过治疗乳酸酸中毒的报道 ,取得较好的治疗效果。 应用 CVVH治疗严重乳酸酸中毒 ,我们认为其治疗机理表现在两个方面：一是乳酸性酸中毒最根本的治疗是病因治疗 ,如纠正休克、改善循环。 CVVH能够改善患者的内环境, 清除体内的众多的炎症介质、改善的微循环, 使组织缺氧状态得到纠正，CVVH 的这一作用机理已被许多研究所证明。 组织缺氧纠正后 ,乳酸生成会减少, 并能够增加肝脏清除乳酸的能力。CVVH 的另一作用机理是它能直接清除体内过多的乳酸, 直接减轻酸中毒, 从而起到维持内环境稳定的作用。 CVVH 清除乳酸的效果, 起到改善和维持机体内环境的作用, 为原发病的治疗赢得时间。 在 CVVH治疗之初 ,将置换液中 HCO-3浓度设置为20mmol/L ,其目的是使患者酸中毒的纠正不要太快, 避免血红蛋白氧离曲线左移, 血红蛋白对氧的亲和力增加，减少了氧释放到周围组织, 从而加重组织的缺氧。待在酸中毒得到初步纠正, 动脉血 pH升至 7.20后,再增加置换液中HCO-3浓度至35 mmol/L ,使内环境最终达到稳定的平衡状态。综上所述,对于严重乳酸酸中毒病例，为抢救病人生命在常规内科药物治疗基础上,应用 CVVH 治疗能改善严重乳酸酸中毒患者的内环境, 维持酸碱平衡, CVVH 具有清除血乳酸的作用 ,并能改善患者的预后。
针对已出现呼吸衰竭的病人，在治疗严重乳酸性酸中毒时,应用机械通气可提高患者的动脉血氧分压,增加组织氧供,减少乳酸的产生,加速乳酸的代谢,同时,机械通气可增加因快速输入大量碳酸氢钠所产生过多CO2 的排出,维持酸碱平衡,改善患者的预后。
乳酸酸中毒症状在停药后可能继续或加重，病人需要恢复的时间很长，线粒体DNA的更新周期是4.5-8周，病人的临床症状恢复需要4-28周。只要患者当时没有因HIV威胁其生命，停药时间尽可能长至症状消失和血乳酸水平降至正常范围。最近一项研究表明停药后症状缓解平均时间为62天（7-76天）。如果能完全恢复，病人可以再次服用HAART，但要绝对避免以前用过的NRTIs，最好用基于NNRTIs和PI类药物，如1个增强 PI或1个NNRTI＋2 个已知对线粒体毒性小的NRTIs（如ABC、TDF、LAM、FTC等），在d4T更换为ABC后高乳酸血症得到缓解。这里强调一点，即使病人能安全应用其他的NRTIs，临床医生应对该类患者进行定期严格的乳酸监测。从临床表现是无法辨别乳酸酸中毒患者预后的，那么如何界定一个临界值，以警世临床医生对患者是否发生乳酸酸中毒给予格外关注呢？Cote HCF等研究提示，入院后第一次血乳酸水平有重要的临床意义。他们应用统计学推测因高乳酸血症可能导致患者死亡风险的血乳酸预测值为 9mmol/l，其阳性预测值为82％，阴性预测值达94.5％，具有很高的敏感性和特异性。
NRTIs诱导的乳酸酸中毒总的预后取决于引起乳酸酸中毒的原因和临床医生对这个问题重视程度。一般来说血乳酸的水平与病情的严重性呈正相关。高乳酸水平经上述治疗后无明显下降且持续时间越长，预示预后越差。通过多变量分析，与死亡率相关的唯一的变量是血乳酸>10 mmol/l。
对于接受NRTIs治疗的HIV感染者，多数学者不建议常规检测乳酸水平。无症状、轻微血乳酸增高、碳酸氢根正常的病人随后发展为乳酸中毒者很少。而对于有乳酸酸中毒症状和相应实验室检查异常者以及接受NRTIs治疗的孕妇要进行血乳酸水平监测。乳酸酸中毒完全恢复后，若再次应用NRTIs的其他药物时，强烈建议至少治疗开始后的3个月内每个月复查血乳酸水平。
5、结论 HAART的广泛应用使艾滋病患者的病死率明显下降，生存期大大延长。但长期用药的毒副作用尤其是乳酸酸中毒已成为突出的问题，甚至危及患者的生命，是当今临床医生和患者共同面临的严峻问题。若患者发生乳酸酸中毒后幸存下来，也会因等待血乳酸正常后再重新应用其他NRTIs药物而不得不经历一段“药物假期”，使得已上升的CD4水平在“药物假期”期间进行性下降，机会性感染伺机潜入；同时乳酸酸中毒的发生为患者下一步抗病毒药物选择提出更大的难题。乳酸酸中毒目前没有确定的治疗标准，即使及时停药，机械通气，加强支持疗法、纠酸有时也是不够的，持续血液净化能改善患者的预后。作为临床医生，当HIV感染者服用含有NRTIs药物的HAART治疗时，在先前病情平稳情况下，病情几天内迅速加重，出现胃肠道不适、四肢无力、肌肉痛、腹痛、肝脏疼痛或肿大等需要考虑乳酸酸中毒可能。
