射频消融治疗结直肠癌肝转移

       结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，位居全世界常见恶性肿瘤的第3位，在我国消化系统恶性肿瘤中列第2位。结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis, CRLM）是结直肠癌治疗的难点问题，也是其最主要的死亡原因。文献报道，15％～25％的结直肠癌患者在明确诊断时即有CRLM（同时性肝转移），另有15％～40％在原发肿瘤治疗后出现CRLM（异时性肝转移）；未经治疗的CRLM患者，中位生存期仅为6.9个月。手术切除是根治CRLM的最有效手段，5年生存率为23％～58％。以往的数据表明，能够获得根治性切除的CRLM患者不足20％；而最近的一项研究表明，在美国1991～2006年间收治的42766例患者中，仅有2121例（5％）接受了手术切除治疗。这在一定程度上意味着，对于CRLM治疗中手术切除的应用，日趋谨慎；对于大多数CRLM患者，除了化学治疗，尚缺乏循证证据支持的更有效的治疗手段。
　　射频消融（radiofrequency ablation, RFA）是肝肿瘤局部治疗的常用手段，具有疗效确定、安全性高、创伤小、可重复治疗等优势，可作为早期肝细胞癌首选的治疗手段。近十多年来，RFA治疗肝肿瘤的经验日益丰富，设备明显提高，疗效日渐肯定，优势愈发凸显，被越来越多地应用于CRLM的治疗，取得了可喜的初步疗效。本文谨对RFA治疗CRLM的现状及其在CRLM综合治疗中的地位浅述如下。
　　一、射频消融治疗的原理和特点
　　治疗肝肿瘤的基本原理是利用射频电流使癌组织中正负离子高速震荡，摩擦产热，局部温度高达105～115℃，导致肿瘤细胞生物膜结构和功能改变、细胞脱水、细胞器破坏、组织凝固性坏死等一系列变化；另外，还能够通过消融灶周边区域的微血管栓塞、组织缺氧、枯否细胞激活、细胞因子谱改变等机制增强消融作用。
　　与手术治疗相比，RFA治疗肝肿瘤有两方面特点：一是对癌灶进行局部清除，能最大限度的避免正常肝脏组织的无辜性损失；二是可以通过多部位消融，较容易地完成对多发病灶的消融；三是消融后的肿瘤组织留于肝内，部分成分吸收入血，可作为内源性肿瘤抗原。这可以在原有肿瘤免疫的基础上，进一步激发或放大机体的抗肿瘤免疫应答反应。研究初步显示，RFA治疗后树突状细胞抗原提呈功能、肿瘤特异性T淋巴细胞活性、NK细胞活性、肝脏枯否细胞活性均有明显增强，上述反应对肿瘤有明显的抑制作用[15-17]。
　　二、RFA治疗CRLM现状
　　年，Rossi等报道了应用经皮RFA治疗55例肝肿瘤患者的资料，其中6例为CRLM患者，这很可能是应用RFA治疗CRLM最初的文献资料。1998年，Elias等报道，可将RFA与手术切除联合应用，扩大手术切除CRLM的适应症。此后，RFA在CRLM综合治疗中的应用日渐增多。
　　虽然RFA治疗CRLM的起步不晚于RFA治疗肝细胞癌，但就其目前开展的普及程度、研究的广度和深度以及疗效等方面而言，远落后于RFA治疗肝细胞癌。多个随机对照研究表明，RFA治疗早期肝细胞癌的效果与手术切除相当，美国NCCN指南已经将RFA与手术切除和肝移植并列为早期肝细胞癌的三大治愈性手段。而RFA在CLM综合治疗中，则主要用于治疗无法手术切除的CLM或手术切除术中的辅助性治疗方案，且尚无与其他治疗方式疗效对比的随机对照研究。
　　目前RFA治疗CRLM开展得尚不够广泛的主要原因包括如下：首先，结直肠癌是更为纯粹的“外科疾病”，而开展RFA者多是非外科医师，他们收治这类患者的机会较少，而外科医师开展RFA者又远不普遍，这种患者与手段相对分离的态势使得相关研究难度较大；其次，长期以来，特别是在开展RFA的早期，人们将RFA治疗肝肿瘤的适应证局限于单个小病灶，而CRLM的主要病情特点是多发病灶，这在相当的程度上影响了RFA治疗CRLM的开展；第三，由于重复应用RFA、消融边界等现代理念尚不普及，RFA的优势尚没有充分地发挥，这在CRLM的治疗中尤为明显。
　　总结近年来的文献，可见应用RFA治疗CRLM主要有以下两个方面。第一，治疗无法手术切除的CRLM，包括肿瘤紧邻肝内大血管、手术后残肝体积不足、全身合并症多、合并肝外转移癌或拒绝手术切除等情况。第二，手术切除联合RFA治疗CRLM。对于同时累及左右半肝的多发CRLM病灶，可以手术切除较大病灶，同时再应用RFA治疗小病灶。对于体积较大的CRLM，RFA还可扮演手术器械的作用，辅助肝脏切除术。以Habib为代表的专用RFA电极，可以将手术预切线消融成一个凝固性坏死带，既可以减少术中出血，又提供了理想的无瘤切缘。手术切除联合RFA可降低手术风险，避免过多切除正常肝脏，同时能保证手术疗效，因此临床应用日益广泛。Mayo等分析了1991～2006年间，2121例CRLM患者的治疗方式，发现RFA辅助的肝楔形切除术逐渐增多，而单纯肝脏切除术，尤其是肝脏大部切除术（半肝切除术和三叶肝切除术）逐渐减少。
　　三、RFA与手术切除治疗CRLM的疗效比较
　　资料表明，CRLM患者手术切除术后5年生存率为23％～58％，联合化疗后可达51％～58％。美国临床肿瘤学会检索和分析了1996～2007年间发表的73篇关于RFA CRLM治疗的综述和论着，结果显示，RFA CRLM治疗的5年生存率14％～55％，局部复发率3.6％～60％，主要并发症6％～9％；导致研究结果差异较大的主要原因有：纳入标准不一（包括CRLM数量、直径、化疗时机的选择和有无肝外转移），文献时间跨度大，RFA路径不同（经皮、腹腔镜和开腹路径）等。
　　近年来，随着临床经验的积累，技术的提升，加之射频消融仪器的升级，RFA治疗无法手术切除的CRLM获得了与手术切除CRLM相近的5年生存率。Gillams等回顾性总结了40例平均直径2.3 cm（范围0.8-4.0 cm）、单发的无法手术切除CRLM患者行经皮RFA治疗的资料，平均随访38个月。结果表明，从CRLM确诊算起，中位生存时间为63个月，1年、3年和5年生存率分别为100％，88％和54％；从RFA治疗后算起，中位生存时间为59个月，1年、3年和5年生存率分别为97％，84％和40％。Berber等[5]回顾性比较手术切除与腹腔镜下RFA治疗单发CRLM患者的远期疗效，其中手术切除90例，腹腔镜下RFA治疗68例（无法手术切除者25例，合并症多者24例，肝外转移10例，拒绝手术者9例），结果显示，手术切除组和RFA组的5年生存率分别为40％和30％（P = 0.35）。Hur等[7]对比观察42例手术切除CRLM和25例RFA治疗的无法手术切除CRLM患者的远期存率，其5年生存率分别为50.1％和25.5％（P = 0.0263）；但癌灶＜3.0 cm病例，治疗后的的5年生存率却近似，分别为56.1％和55.4％。作者从外科视角，借助腹腔镜和RFA的微创优势，尝试性地将RFA应用于43例直径≤5.0 cm，癌灶≤2个的CRLM患者的综合治疗，获得了中位生存时间62个月（从CRLM确诊算起）或56个月（从RFA治疗后算起），1年、3年和5年生存率分别为100％、82.8％和50.9％（从CRLM确诊算起）或100％、80.4％和42.1％（从RFA治疗后算起）的满意疗效。
　　基于上述资料，我们似可这样思考，尽管RFA的治疗对象为无法手术切除的CRLM，较手术切除组的病情更为复杂，治疗难度更大，获得良好疗效的基础更薄，但通过RFA治疗，特别是反复的RFA治疗，可获得与手术切除组相似的疗效；我们虽不能据此推定RFA在CRLM综合治疗中的地位，但至少为进一步尝试性地应用RFA于CRLM提供了足够的信心基础。
　　四、提高CRLM 行RFA疗效的策略
　　提升RFA治疗CRLM的疗效以及在CRLM综合治疗中的地位，应做好以下几方面的工作。首先，是科学选择病例。结合RFA治疗肝细胞癌的成功经验，在工作初期，可以尝试性在选择癌灶直径较小（不大于5.0 cm）、数量较少（不多于3个）的病例，以最大程度地保证病理性完全消融。随着治疗团队经验的积累，适应证可逐步放宽。第二，合理选择RFA路径。不同的路径适用于不同情况：经皮穿刺路径创伤最小，操作方便，最适合重复应用；其主要缺点是穿刺时和释放电极时不直观，有一定的盲目性，对穿刺点出血缺乏应对，易导致肠瘘、胆瘘等严重并发症。腹腔镜路径对于外生性或部分外生性、多发性CRLM更有优势，能直观地观察病灶，有可能发现术前没有发现的新病灶，容易取活组织检查，可从不同角度穿刺进针，获得充分的消融边界；还可将周围的空腔脏器与瘤体隔开，最大程度地避免脏器损伤。开腹路径则适合体积较大的CRLM或与手术切除联合应用。第三，强调病理性完全消融。从病理上看，CRLM的病灶范围包括主癌灶及其周围的微转移灶。要获得满意疗效，除了要消融主癌灶外，主癌灶周围要有充分的安全边界，以保证对癌周微转移灶的完全消融。第四，规范随访。CRLM的发生和发展是多中心、多阶段的。对于局部治疗来讲，术后规范随访更具有必要性，以便及时地发现局部残留灶、复发癌灶和再发癌灶。第五，重复应用RFA。对于消融范围较大、消融位置困难者，重复应用RF略是获得完全消融的最佳策略；对于再发病灶，重复RFA也同样具有确定性的疗效。最后是联合应用化疗。文献显示，RFA联合化疗有很好的协同作用。我们的做法是，化疗按规范的要求应用。FOLFOX全身化疗方案在CRLM治疗中的价值已经得到国际公认，成为标准治疗方案之一；以伊立替康为主的FOLFORI可作为FOLFOX治疗失败的替代方案。在化疗周期的间隙中，可择机进行RFA治疗。作为化疗的另外一种手段，肝动脉介入化疗有其优点，疗效也较为确定，但如何将其与一线治疗方案联合使用，尚需进一步临床研究。
　　五、展望
　　综上所述，RFA在CRLM综合治疗中的应用日渐增多，地位日益凸显，但距离充分彰显其优势，尚有差距。在今后的临床实践和研究中，要重视病例纳入标准的一致性，这是评估、比较各手段疗效的最基本的前提；要重视技术层面的规范性，这是保证患者安全、提升疗效最重要的措施；要重视术后随访的规范性，以及对复发和再发病灶处理的有效性，这是提高远期生存率的有效保证；要加强CRLM各治疗方式疗效对比的前瞻性研究，这是科学评估其临床地位最有力的方式。相信，随着RFA治疗CRLM疗效的逐步提升，临床经验特别是大样本循证医学临床证据的不断积累，CRLM的治疗理念将有相应的转变，以RFA为代表的局部治疗手段在CRLM综合治疗中的地位将日益提升。