结直肠癌肝转移治疗的若干问题

　　结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一。在我国乃至世界范围内，结直肠癌为第三位常见癌症，在上海市，结直肠癌在男性市民中发病率仅次于肺癌，女性仅次于乳腺癌，列第二位。据上海市肿瘤研究所统计资料，在过去的20年间，上海市区结直肠癌发病人数翻了一番：1986年上海市区结直肠癌新发病例1546例，2006年新发病例为3290例。
　　结直肠癌最常见的转移部位是肝脏。约25％的患者在诊断为结直肠癌时就已经发现肝脏内有转移病灶；35~55％结直肠癌患者迟早将出现肝转移，其中2/3患者最终死于肝转移。据美国癌症协会的数据：2009年美国结直肠癌新病人146,970人，肝转移病人75,000人， 49,920人死于结直肠癌。
　　结直肠癌肝转移的治疗迄今依然是令人困惑、极具挑战的问题。资料表明，合并肝转移的结直肠癌病人若无治疗，中位生存仅6～12月，未切除而行化疗者，中位生存12～24月，转移灶根治性切除者，中位生存35~58月。根治性手术切除是病人获得所谓“治愈性治疗”的主要途径，近十年的数据显示，肝转移获得切除后的病人5年生存率已近60％，而不切除或无法切除的病人，5年生存率为0-5％。因此，手术切除与否，结果截然不同。
　　其他治愈性治疗方法还有“消融”（或称“毁损”），即用射频、冷冻、微波等方法彻底摧毁肝内病灶，
　　随着肝脏外科技术的进步，转移肿瘤在肝脏内的部位已经不再是肝外科医生所担心的问题，肝脏外科医生所考虑的问题是，所有肿瘤可否一次或分次彻底摧毁（切除或消融）？术后剩余肝脏的体积和功能是否足够？因此，转移灶有可能被切除的所有病人都是有手术适应征的病人，可一次性切除，也可分次切除，除非有手术禁忌症。手术切除的原则是，残余肝脏的容积在功能上足够维持病人生存。一般而言，正常肝脏保留30％应该足够，而有肝损伤的肝脏（比如大剂量化疗后）须保留40％，有的肝硬化的肝脏：40~50％ 。当然，肝容积并非完全反应肝功能储备，通常需要做其他检查，以求对肝功能储备做更全面的了解。
　　何谓“根治性切除”？
　　既往有人提出，切缘距肿瘤边缘1厘米或1厘米以上才是根治性切除。也就是说，1cm切缘是必须的。后续的研究发现，“镜下阴性切缘”，即显微镜下切缘没有癌细胞，是预后之关键，而切缘宽度与是否复发，与生存期长短无关。没有肿瘤残留（即R0切除），病人中位生存期46月，有肿瘤残留，中位生存24月，差异显著。
　　术中超声的意义
　　术中超声就是手术中应用超声波探查肝脏。其敏感性高于目前所有术前影像学检查。应用高分辨探头，可发现肝内3~4mm的微小病灶，可以准确评估病灶与血管、胆管重要结构之关系，对术中决策有重要影响。10~12％病例至少可发现1个术前没有发现的病灶；使用术中超声后，68％的手术方案需要改变。目前，我们的常规步骤之一，就是手术打开腹腔后做术中肝脏超声检查。
　　化疗在结直肠癌肝转移治疗中的意义
　　近年来，化放疗在结直肠癌肝转移的治疗中具有越来越重要的地位。几宗大规模临床试验证实：一些原本不可切除的肝内转移灶，（约10-20％的病人）经化疗后缩小成为可切除病灶，切除后的效果与原本就可切除的病人相似；一些原本就可切除的肝内转移灶先化疗后切除，可减少局部复发的机会，患者生存期得以延长；切除后化疗也是肝转移治疗中的常用方法，目的是控制局部复发，延长患者生存。
　　化疗还是预测病人能否获得长期生存的一个独立的预测指标。化疗有效的病人经手术切除肝内转移灶后5年生存率（37％）比化疗无效病人（8％）高。
　　部分病人通过化疗后肝内病灶经CT等检查可见明显缩小，甚至完全消失。医生通常追求的是肿瘤缩小、原本不可切除变得可切除即可，不追求肿瘤消失。因为即使病灶已不可见，只有极少数（＜4％）转移灶中的肿瘤细胞完全被杀灭，大部分病人尽管CT等影像学检查肝内已看不见肿瘤，但是原病灶中的肿瘤细胞可能会卷土重来。另一方面，一旦CT、PET或术中B超已难以发现病灶，外科医生准确切除肿瘤将会十分困难，增加术后复发的可能性。况且，为达到肿瘤“消失”常需过度化疗，无疑将增加化疗药物对肝脏的损害，一旦日后还是需要施行手术，手术风险将增大，手术并发症发生率可能会增加。所以，化疗效果好、肿瘤缩小至可以切除，应该当机立断选择手术切除。
　　分子靶向治疗
　　所谓分子靶向治疗其实就是针对与肿瘤细胞生长、增殖相关的特定的重要分子环节，实施有力的定点打击，从而阻断肿瘤生长、增殖，或诱导肿瘤细胞走向凋亡。常用的结直肠癌靶向治疗药物有：一、贝伐单抗（Bevacizamab，Avastin），为重组人源化抗 VEGF抗体，2004.12.26获美国FDA批准，与化疗联用，成为一线用药，可增加病理性缓解率，降低肿瘤细胞活性。其半衰期为20天（11~50天），如在手术前用药，在最后一剂用药6～8周后方可手术，否则易于出现出血、瘘、切口不愈合、肝再生受阻等情况。二、西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux爱必妥），三、帕尼单抗 （Panitumumab, Vectibix维克替比），EGFR抗体，抑制肿瘤细胞增殖，迁移及促进癌细胞凋亡。
　　抢救性治疗
　　部分病人对化疗抵抗，常用的化疗方案均无效时，加用爱必妥等靶向治疗药物可能有效，称为抢救性治疗。约7％原本化疗无效者，经抢救性治疗后肿瘤缩小，达到切除目的。
　　肝转移灶的分批次切除（序贯切除）
　　肝内多发转移灶，无法一次手术切除，可分批次切除。通常的做法是，先行术前化疗，然后择期完全切除（或联合射频消融）左肝病灶，同时行右肝门静脉栓塞或结扎（PVE或PVL），或同时把左右半肝的肝实质分离（ALPPS），这些措施的目的，是促使对侧肝（左肝）增生。通常1-4周后想要保留下来的那部分肝脏的容积（FLR）可明显增加，这时候再把包含肿瘤的右半肝切除。
　　射频消融治疗（RFA）的价值
　　RFA通常与手术联合应用，是手术切除的补充，射频消融增加手术切除者数量，但不应完全替代手术切除。单纯的RFA后复发率高于手术切除，所以，能切除则切除，其总体预后要好于一味依靠RFA 。
　　结直肠癌同时肝转移的处理
　　约15~25％的结直肠癌病人在获得诊断时已出现同时肝转移，其中，约30％的病人原发灶（即结直肠癌）、肝转移灶均可切除。传统的处理方式是分阶段手术：大肠癌切除术 2~3个月后 肝切除术。新近，许多医生选择为病人做同期切除，即一次手术做两个部位的切除，认为这样做是安全的，避免病人承受两次手术的痛苦。可是，同期手术的创伤毕竟大些，究竟分次手术还是同期手术好，应该个体化决定手术方案，要结合肝转移的范围、切除肝的大小、医生的经验等通盘考虑。
　　合并肝外转移的病人的处理
　　既往一贯认为，结直肠癌肝转移又合并有肝外转移，是病人预后不良的征兆，是手术的绝对禁忌症。但近年来对此类病人越来越多地采取积极的手术治疗，即肝切除联合肝外转移灶的切除。如果能做到完全切除肝内外所有转移灶（R0切除），其长期生存率（29％）与仅有肝转移而无肝外转移行肝切除的病人（38％，p=0.072）相似。关键是能否做到没有残留地切除所有转移灶。不能做到完全彻底、有残留的切除（R1），病人的3年生存率（24％）明显低于完全切除（R0）的病人（45％）。近20年中有多个涉及肝外转移联合切除的大系列报告，5年生存率在20％-28％之间，这是不切除的病人所难以企及的。
　　部分病例介绍
　　病例甲，男，江苏农民。2002年5月（时年34岁）诊断降结肠癌在当地医院行左半结肠根治性切除术，术后化疗6疗程，2004年2月复查，发现肝右叶巨大转移灶，并腹膜后转移，辗转江苏多家医院，经介入治疗（TACE）、无水酒精注射、全身化疗等治疗均无效，肿瘤渐增大，出现上腹部持续胀痛。2004年10月，因上腹部胀痛渐重，来我院求诊。于2004年10月4日在我院行右半肝切除联合腹膜后转移灶切除，术后未行任何治疗，3个月后重新开始重体力劳动，现无瘤生存已超过10年。
　　病例乙，男，上海市人。诊断为直肠癌于2005年5月10日（时年50岁）。在本院行直肠癌根治术（Dixon术），术后化疗。05年12月5日诊断肝转移癌行肝部分切除术，2008年4月发现右肺转移，于2008年4月22日行肺叶切除。现已生存超过9年。
　　病例丙，女，上海市人。 2007年4月13日（时年64岁）。诊断升结肠癌合并同时肝转移，2007.04.18在复旦大学肿瘤医院行右半结肠切除，术后化疗2疗程（奥沙利铂+希罗达），肝内转移灶明显缩小，于2007年7月17日在我院行肝切除术，术后继续化疗6疗程，其间加用贝伐单抗（靶向治疗）两次。现生存7年半。
　　病例丁，男，57岁，上海市人。2008年8月诊断直肠癌，外院行放、化疗3个月，直肠癌原发灶增大，证明放、化疗抵抗，于2008年12月9日 外院行直肠癌根治术（Mile’ s 术）。2009年5月复查发现肝内多发转移灶，肝内转移灶增大、增多。患者胃部胀痛不适，症状渐加重。CT示肝内病灶共7个，其中一病灶直径3cm，位于第二肝门，肝中静脉根部与下腔静脉夹角内。2009年8月25日本院行肝切除术。术中B超发现一个CT未能显示的小病灶，共切除肝内转移肿瘤8个，术后顺利恢复，上腹部胀痛症状消失。2009年12月9日复查发现肝右叶复发病灶，直径约1.5cm，同年12月24日行B超引导下射频消融（RFA），至今两次复查CT、多次超声检查未见复发，已恢复工作。