近来连续遇到几位患者咨询关于结节性硬化伴发癫痫的治疗问题，觉得有必要总结一下，免去患者的不便。对于癫痫科的医生，结节性硬化虽经常碰到，但还是属于比较少见的。准确地说，这是一种常染色体显性遗传性疾病。（顺便补充一点，在癫痫领域里，只要很少很少的一部分才遗传，癫痫患者大可不必为遗传给后代而担忧。）常见主要表现有：头颅CT扫描可见脑室周围点状钙化灶；面颊部为主的纤维血管瘤（或称皮脂腺瘤），身体多处皮肤可见片状的色素脱失斑（白斑或咖啡色班）；心脏横纹肌瘤或肾脏血管肌肉脂肪瘤；智力低下；癫痫发作。
结节性硬化伴发的癫痫大多在婴幼儿期开始出现，很少长大后才出现的。主要还是与脑部损害有关，其中有些伴有智力低下。结节性硬化的其他表现基本都无法治疗或不需要治疗，所以控制癫痫发作就是最主要的治疗目的。
但是很不幸，就我的经验来看，结节性硬化伴发的癫痫确实不好治！其中合并智力低下的更难治，多数患者依靠几种药物维持，仍不能完全控制发作，或者干脆无效！关于药物的选择，需要医生慢慢摸索与总结，建议患者最好选择有经验的医生，多次调整用药方案，或许可以找到一个最佳的配伍方案。不要频繁更换医生，更不要指望什么特殊奇效的灵丹妙药，这只会延误病情。
最后谈一下手术治疗。过去这个病不主张手术，因为即使手术也无效。近些年通过不断努力，有了一些新的认识。癫痫发作的原因还是脑部损害，但CT上看到的结节样的钙化灶并不一定都和癫痫发作有关，有些患者通过详细的脑部核磁共振检查，还可发现脑内更多的结节样的病灶（这些病灶由于没有钙化，因而在CT上没有显示），而核磁共振上发现的这些病灶也不一定都是癫痫灶。所以对于结节性硬化的外科治疗，关键是要找准哪个病灶是真正的“致痫灶”以及需要切除的范围有多大，这的确是一个比较复杂的过程。最近的五年来，截止到2010年底，我一共通过手术治疗了9例明确诊断为结节性硬化的癫痫患者，从目前情况来看，只有1例无效，这似乎是一个很好的结果（我做过的癫痫手术总体大约有超过20％是无效的），我想是和选择病人有关，多数比较复杂的结节性硬化最终都放弃了手术。另外有些病人做过手术的时间还短，也有将来再复发的可能。
结节性硬化症又称结节性脑硬化、Bourneville病，是一种罕见的多系统基因疾病，是外胚层的器官发育异常所致，病变累及神经系统、皮肤和眼，也可累及中胚层内胚层器官如心肺骨肾和胃肠等。本病可归类于神经皮肤综合征（亦称斑痣性错构瘤病），于1880年由Désiré-Magloire Bourneville首次报道，是一种常染色体显性遗传性疾病，外显率可变。
TSC是由于TS1和TS2基因突变所致，这两种基因分别编码hamartin 和tuberin 蛋白，这些蛋白的作用是抑制肿瘤生长并调节细胞增殖和分化。
【流行病学】：
其发生率为1/9500～1/20000。 男女之比约2~3∶1。本病有阳性家族史者占20％～30％，60％～70％无阳性家族史。本病的致病基因有两种类型，I型定位于第9号染色体（9q34），Ⅱ型定位于16号染色体（16p13.3）。
Ⅰ型和Ⅱ型引起的表现型可完全相同。在I型中有阳性家族史的比例较大，而Ⅱ型中散发病例较多。
【发病机制】：
神经胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质白质、基底节和室管膜下常伴钙质沉积，可出现异位症及血管增生等
脑部的病理变化为大脑皮质有很多硬实的结节白质内有异位细胞团脑室壁内亦有小结节。皮质结节的数目为1～40个不等，以额叶为最多但也可发生于丘脑基底节小脑、脑干和脊髓。结节大小不一有的直径可超过3cm而表现为巨脑回畸形。
组织学检查结节由非常致密的细胶元纤维组成内含形态异常的胶质细胞以及正常或不典型的神经元结节内可有钙盐沉积或发生囊性变。正常的皮质结构常发生紊乱脑室室管膜下的小结节突入室内，呈闪亮白色，质地坚硬形成所谓的“烛泪”征。有时可阻塞脑脊液循环通路而引起脑积水。白质内的异位细胞核团也是由于胶质细胞和变形的神经节细胞所组成神经纤维较少主要分布在脑室壁和大脑皮质之间。
脑部病损一般无恶性变的可能皮肤的皮脂腺瘤是由过度增生的皮脂腺结缔组织和扩张的毛细血管所组成
本病常可伴有视网膜胶质瘤，心脏和肾脏肿瘤或畸形尚发现有甲状腺、胸腺乳腺、胃、肠肝、脾胰腺肾上腺、卵巢、膀胱和子宫等器官的肿瘤
【遗传特征】：一般指亲代常染色体上带有一个病理性基因。只要有一个这样的基因传递给下一代，子代即可得病。遗传的特征是：（1）双亲中起码有一人患病（杂合子），代代相传，发病迟；（2）子代男女均可发病；（3）基本子代1/2 患病；（4）近亲婚配无意义，如双亲无病，子女一般不会发病（除非出现新的基因突变）。
【临床表现】：
1、皮肤表现
典型皮肤改变包括色素脱失斑、面部血管纤维瘤、指（趾）甲纤维瘤及鲨鱼皮样斑。不一定每个病儿都具备这些全部改变。本病有时也可有咖啡牛奶斑，但数目不多。
90％ 的病儿在出生时即可发现皮肤色素脱失斑，白色，与周围皮肤界限清楚，呈椭圆形或其他形状。由于色素脱失斑形状如桉树叶，有些文献又称此斑为桉树叶斑。大小 不等，长径从1cm至数厘米。可见于躯干及四肢，分布不对称，面部很少见到。头皮部位有时可见到，该处头发亦变白。色素脱失斑在黄种人或黑种人体检时很容 易发现，白种人有时则较难看出，但在紫外线灯（Wood氏灯）照射下很容易显出。
每个病人色素脱失斑的数目多少不等，少时一块也没有，多时可达10余块。正常人有时也可见到1～2块色素脱失斑，无诊断意义。有些病人还可见到成簇的、数目较多的、形状不规则、面积较小的似纸屑状的小块色素脱失斑。
面部血管纤维瘤为本病所特有的体征，以往称为皮脂腺瘤，实际并非皮脂腺，而是由血管及结缔组织所组成，颜色呈红褐色 或与皮肤色泽一致，隆起于皮肤，呈丘疹状或融合成小斑块状，表明光滑无渗出或分泌物。散布在鼻的两旁及鼻唇沟的皮肤上，数目多时可延及下颌部位，有时额部 也可见到。
面部血管纤维瘤出生时见不到，4～10岁后逐渐增多，此体征有诊断价值，但并非全部病人均有此表现，大约70％～80％病人 可见到。指（趾）甲纤维瘤位于指（趾）甲周围和指甲下面，象一小块肉状的小结节。大约15％～20％病人有此表现，女孩较男孩多见，但青春期前较少见到。 多发的指（趾）甲纤维瘤对本病有诊断价值。 部分病人在躯干两侧或背部有较多鲨鱼皮样斑，微微隆起于皮肤，边界不规则，表皮粗糙，青春期以后的病人 20％～30％可见到此病变。有些病儿在出生时即可见到前额部皮肤有微微隆起的斑块，对诊断本病有帮助。
2、眼的病变
TSC视网膜病变第一次由Vander Hoeve于1921年描述，他阐述了视网膜的斑痣状错构瘤的构成，现在已经清楚视网膜的斑痣状错构瘤是星形细胞瘤。Rowley等对100例TSC患者进行了眼底和视力的检查，发现视网膜错构瘤的发生率为 40％,其中34％为双侧性的。最常见的瘤体形态是扁平的半透明损害（占70％ ），其次为草莓样结节性损害（占55％ ），介于上述两型之间的过渡型占 9％。30％患者同时有两种或两种以上形态的视网膜错构瘤。除了视网膜错构瘤外，还发现有其他的眼部病变，如：眼睑的血管纤维瘤、非麻痹性斜视和眼部结构的缺损。
3、心血管病变
TSC的心脏病变主要表现为心脏的横纹肌瘤， 一般发生于多个腔室。在6岁以前一半以上的患者可以无任何症状或瘤体发生退行性改变。临床最常出现的症状是心律失常，甚至是致命性的。如果瘤体巨大而横贯 心脏的传导通路，则很容易引起房室折返性心动过速。TSC心律失常可导致婴儿突发性死亡，但由于最早可以在产前应用声波测定仪诊断出来，故可以通过外科手 术达到治愈。
TSC的血管病变主要表现为动脉瘤，但不常见。可发生于主动脉、颈动脉、腋动脉、肾动脉、颅内动脉等。个别表现为巨大型或多发性，部分颅内动脉瘤与多囊肝关联，可能是相邻基因综合征的表现。组织学上，动脉瘤的动脉壁失去弹性，与马凡病相似。由于动脉瘤发生破裂的概率较高，目前倾向于择期修复手术
4、肺部病变
TSC肺部的主要病变是淋巴管平滑肌瘤病。该病变在TSC中的发病明显高于普通人群。其特征为肺部组织囊泡被高弹性的平滑肌细胞扭曲。胸部的CT扫描显示 薄壁肺泡。组织学上表现为在支气管树和肺泡间隔散布结节性的纤维瘤组织。TSC 最常出现的肺部症状是干咳、咯血、呼吸困难或自发性气胸，严重者可以出现呼吸衰竭，在育龄期最常出现的症状是呼吸困难和气胸。肺淋巴管平滑肌瘤病预后差，无特效治疗方法。报告的病例几乎均发生于女性。
5、肾脏病变
TSC肾脏的病变仅次于神经系统，也是TSC主要的临床表现和死亡原因之一。Ewalt等随访了 TSC的儿童，发现53％有肾脏的受累，肾脏受累的平均年龄为6?9岁。TSC的肾脏病变包括肾血管肌脂肪瘤、肾囊肿、肾细胞癌、嗜酸粒细胞瘤等，以前两者常见。肾血管肌脂肪瘤是TSC肾脏损害中最常见的，女性多于男性，绝大部分是双侧性的。TSC肾血管肌脂肪瘤的 肾细胞来源于嗜铬神经嵴细胞的迁移和分化。几乎一半的TSC肾血管肌脂肪瘤平滑肌细胞的黄体酮受体染色呈阳性，所有的黄体酮受体阳性的TSC血管肌脂肪瘤 都发生于50岁以下的妇女，提示性激素可能参与了TSC肾脏病变的过程。TSC肾脏血管肌脂肪瘤临床症状的严重程度与瘤体的大小和柔韧性有关，大部分患者 没有症状，肉眼血尿是血管肌脂肪瘤最常见的症状，其次还有肋腹部疼痛、可触知的腹部包块、高血压等。直径>3?5 cm的肿瘤发生大出血的可能性为35％,故对于直径>3?5 cm的肾血管肌脂肪瘤应行择期手术，以防止大出血。
TSC的肾血管肌脂肪瘤与智力障碍有一定的关联性。Dabora等研究发现并发肾血管肌脂肪瘤的TSC患者中76％伴有智力障碍，且程度较严 重； 不并发肾血管肌脂肪瘤的TSC患者仅44％伴智力障碍。O′Callaghan等亦发现合并学习能力缺陷的TSC儿童100％患有肾血管肌脂肪瘤，而拥有 正常智力的TSC患者中仅38％患有肾血管肌脂肪瘤。
肾囊肿性疾病是TSC患者第二常见的肾脏病变。近一半的TSC有肾囊肿，并可与肾血管肌 脂肪瘤同时发生。大部分的囊肿是多发和双侧性的。一般囊肿的大小和数量随时间的推移而增大和增多， 但Ewalt等却发现10例儿童中有5例患者囊肿自然消失。肾囊肿要比肾血管肌脂肪瘤更容易引起高血压和肾功能不全。
6、其他表现
本病常合并有其他脏器的肿瘤，如骨肿瘤、 肺囊性纤维肿瘤，心横纹肌瘤口腔纤维瘤或乳头状瘤等；视网膜晶体瘤亦是本病特征性表现之一，通常位于眼球的后极呈黄白或灰黄色而略带闪光，圆形或椭圆形， 表面稍隆起而不规则，边缘呈齿轮状大小为视盘的一半至两倍。并有随年龄增大而增多的趋势晶状体瘤通常不引起症状仅偶尔导致失明其他尚可见有小眼球、突眼青光眼、晶体混浊、白内障、玻璃体出血色素性视网膜炎，视网膜出血和原发性视神经萎缩等眼部表现此外可因颅内压增高而发生视盘水肿和继发性视神经萎缩。
并发症：本病常侵犯多个脏器及组织，任何器官或组织几乎均可受累临床表现因病变部位的不同而复杂多样。可出现肾功能衰竭、心力衰竭、癫痫持续状态、呼吸衰竭等并发症
【影像表现】
X线：平片可发现颅内钙化点。
CT：
1、CT平扫可见两侧室管膜下及脑室周围多发高密度结节影，部分有钙化，皮层或白质内有时见多发小结节状钙化，其密度比脑室壁钙化低，边缘不清楚。
2、增强扫描非钙化的结节可以强化，无占位效应。
3、可出现脑沟增宽等脑萎缩表现。
4、伴颅内巨细胞型星形细胞瘤时可见侧脑室室间孔区软组织肿块，坏死部分表现为低密度，增强扫描肿瘤实性部分可强化。同时伴有梗阻性脑积水表现。
MRI表现：①室管膜下结节；②脑白质异常；③皮质结节；④室管膜下巨细胞星形细胞瘤；⑤囊状异常信号。MR检查T1WI发现室管膜下结节敏感，T2WI发现白质异常信号较为敏感，FLAIR序列显示皮质结节更为清晰。
【诊断标准】：
主要指标：
1、面部血管纤维瘤；
2、多发性指（趾）甲纤维瘤；
3、脑皮层结节（组织学证实）；
4、室管膜下结节或巨细胞星形细胞瘤（组织学证实）；
5、多发性室管膜下钙化结节伸向脑室（放射学证实）；
6、多发的视网膜星形细胞瘤。
二级指标
1、心脏横纹肌瘤（组织学或放射学证实）；
2、其他视网膜错构瘤或无色性斑块；
3、脑部结节（放射学证实）；
4、非钙化性室管膜下结节（放射学证实）；
5、鲨鱼皮样斑；
6、前额斑块；
7、肺淋巴血管肌瘤病（组织学证实）；
8、肾血管肌脂瘤（组织学或放射学证实）；
9、结节性硬化症多囊肾（组织学证实）。
三级指标
1、色素脱失斑；
2、皮肤“纸屑样”色素脱失斑；
3、肾囊样变（放射学证实）；
4、乳牙或恒牙不规则的牙釉质破坏凹陷；
5、直肠息肉错构瘤（组织学证实）；
6、骨囊性变（放射学证实）；
7、肺淋巴血管肌瘤（放射学证实）；
8、脑白质“移行痕迹”或灰质异位（放射学证实）；
9、牙龈纤维瘤；
10、肾以外器官血管肌脂瘤（组织学证实）；
11、婴儿痉挛。
