肝功能的评估

　　对肝硬化患者肝功能的储备及预后评估是临床医师高度关注的课题。由于肝功能是多方面的, 影响肝硬化患者预后的因素比较复杂, 各种单项指标在判断肝硬化患者预后方面均有一定的临床价值, 同时又存在一定的局限性。因此, 长期以来人们注重利用多项指标进行综合判别, 即把能体现肝功能损害程度的一些主要指标分成不同等级, 以判断肝硬化患者的预后。一个好的模型标准应该是指标较少、容易获得, 且客观、易于推广。在循证医学方法的指导下, 人们通过经验总结、回顾性研究或前瞻性研究对肝脏功能作出了分级、评分或将肝功能量化。以下将就世界上使用最为广泛的两种肝脏功能评估方法进行介绍。
　　1、(Child-Turcotte-Pugh)CTP分级
　　（1）CTP分级的演变
　　1961年Child和他的同事总结了131名肝硬化门静脉高压患者或其他门静脉高压患者门腔静脉吻合术后的病死率，将肝硬化患者根据病情的严重程度分为轻、中、重组。1964年Child和Turcotte将Child-Turcotte分级作为专著“Surgery and Portal Hypertension”中的一章而发表，当时采用了到目前仍常用的五项指标（白蛋白、腹水、肝性脑病、胆红素、营养状况），将肝硬化患者分为A、B、C组。A组患者没有黄疸、腹水与肝性脑病，白蛋白水平正常，营养状况较好，可以正常工作；C组患者为晚期肝病患者：有黄疸、腹水、肝性脑病，甚至昏迷，营养状况较差，白蛋白水平较低；B组介于A组与C组之间。他们还对128名进行了选择性门腔静脉分流术后的患者的病死率进行了回顾性研究，其中A、B、C组的病死率分别为0％、9％、53％，即证实了此分级可较好的评价肝功能的储备。虽然上述的指标的选择与分级没有经过实验证明、统计学证实，但经过40余年的临床实践，Child-Turcotte分级仍得到广泛的应用。但后来人们逐渐认识导这种分级方法过于笼统且部分指标分级时存在一定的困难：如腹水、肝性脑病、营养状况均为主观判断指标，易受临床医生主观认识的影响；白蛋白、黄疸情况均随治疗而变化，很难有准确的判断；有时不能将患者的指标恰好归为一组，而有时一组内不能区分不同患者的病情严重程度。
　　1973年，Pugh针对Child-Turcotte的缺陷对其进行了修改，即为Child-Turcotte-Pugh分级（CTP分级）。他用凝血酶原时间（Prothrombin Time,PT）代替了营养状况这一主观程度最大的指标，将五项指标按病情的严重程度分别计1、2、3分，每位患者的五项分值相加为总分，5~6分为A级，7~9分为B级，10~15分为C级。此后，CTP分级被广泛应用于肝硬化患者的描述性研究或临床治疗中。
　　（2）CTP分级的优点及其临床意义
　　CTP分级较Child-Turcotte分级更准确地对肝硬化患者的病情做出划分,可以评价终末期肝病的肝脏储备功能。虽然这些指标的选择与分级没有经过统计学证实,但40年来CTP 级已经被人们接受并广泛应用于肝硬化患者,应该说CTP分级的使用对评价终末期肝病患者的肝脏储备功能是有划时代的意义。1997年美国器官分配联合网络(United Network for Organ Sharing,UNOS)规定的肝移植的标准就是以CTP分级为基础,分为等级1、等级2A(CTP评分≥10分,有并发症者)、等级2B(CTP 评分≥10分或CTP评分≥7分有并发症者) 、等级3 (CTP评分为7～10分) 。尽管从统计学角度,并非所有指标都是生存的独立预测因素,但是结合起来,它预测病死率的敏感度为78 ％、特异度为83 ％ ,他们认为CTP分级对于预测肝硬化患者1年的生存率有临床价值。
　　（3）CTP分级的不足
　　CTP分级虽然较Child-Turcotte分级更为精确，同时也存在不足之处：①CTP分级中使用了腹水、肝性脑病等主观性指标,使分级随判断者的不同而变化较大；②CTP分级仍存在不精确性,对于同一分级内的患者,病情可能差别很大,CTP分级已不能区分病情的轻重；③CTP分级中使用的白蛋白容易受人为等因素的影响,如输注白蛋白可在短期内提高血清白蛋白的浓度等;凝血酶原时间等因各个国家和地区甚至在同一地区的不同实验室而差别很大,容易造成分级不统一的情况；④CTP分级狭窄,它把肝病病情限定在5～15 分范围内,使同一分级内存在很多分值相同的患者,这对判断病情和临床选择治疗方案,尤其是从候选名单上筛选肝移植患者造成困难等。
　　2、(Model for End-Stage Liver Disease,终末期肝病模型)MELD评分
　　（1）MELD评分的产生
　　美国Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath等认为,CTP分级在判断经颈静脉肝内门腔静脉分流(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt,TIPS)术后患者生存期方面存在缺陷。为了寻找能更准确判断上述患者预后的方法,他们选择了为治疗顽固性腹水和预防出血而行TIPS术后的患者,利用Cox比例风险回归的统计学方式,确定了能较好预测这些患者3个月生存期的4项实验室和临床指标:血清肌酐、胆红素、凝血酶原时间(PT)的国际标准化比值(International Normalized Ratio,INR)和病因,由这4项指标的回归系数组成死亡风险预测公式: R=0.957×ln(肌酐mg/dl)+0.378×ln(胆红素mg/dl)+1.120×ln(INR)+0.643×病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0,病毒等其他原因肝硬化为1) ,这个公式一开始称为“Mayo TIPS模型” 。Malinchoc等在与CTP分级对比后指出,在判断TIPS术后患者生存期方面,Mayo TIPS模型优于CTP分级。Malinchoc等还选取了荷兰的71例患者验证了此模型的有效性。2001年, Kamath等[7]为了验证此模型能否普遍应用于判断慢性晚期肝病病情,尤其是能否作为指导肝移植的标准,选取了4组独立病人的资料：肝硬化失代偿住院患者、非胆汁淤积性肝硬化门诊患者、原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)患者和上世纪80年代非选择性肝硬化患者进行验证。为了计算方便,他把上述公式稍作了改动,公式的各系数都乘以10,即变为：R=9.6×ln (肌酐mg/dl)+3.8×ln(胆红素mg/dl)+11.2×ln (INR)+6.4×病因,结果取整数。Kamath首次将此公式称为“晚期肝病模型”(Model for End-Stage Liver Disease) ,即MELD。
　　（2）MELD评分的优点及临床应用
　　由于CTP分级具有主观性和随意性,而且以此为标准的肝移植供体分配实际上等待时间的长短是关键因素，而MELD评分具有很多CTP分级不及的优点,UNOS于2002年2月正式将MELD评分作为成人肝移植的标准，即等级1仍然保留，等级2A、2B和3则以MELD评分为标准，MELD分值高者优先，对于同一MELD分值则以等待时间为准。
　　（3）MELD评分的局限性
　　虽然MELD分级避免了CTP分级中的很多缺点,但MELD分级本身也存在一些问题,其创造者Kamath等也承认,MELD分级有许多局限性,需要不断改进和完善,在其普遍得到应用之前,需要在不同的国家和地区进行验证。MELD分级主要存在的问题如下。MELD分级中使用的血清肌酐除受肝病本身影响肾脏功能外,还受病人的营养状况、血容量状态、利尿剂、非甾体类药物、是否存在肾脏原发性病变等的影响,另外,感染、不能进食、维生素K 缺乏等,亦可影响PT、胆红素等指标,这些肝病以外的情况造成的各指标波动将直接影响判断真实的肝病病情。Kamath指出,为了避免肝外因素造成的血清肌酐波动影响MELD分级的准确性,在利用MELD分级判断病情时,应在患者血流动力学稳定和充分补液的基础上使用。如使用血清肌酐清除率代替血清肌酐,将能使MELD分级更准确地反映肝功能变化; INR虽然尽量避免了PT的地区差异性,但如使用变化更小的凝血酶原活性(Prothrombin Activity,PTA)代替INR,可能使MELD 分级具有更好的统一性。虽然统计学分析显示,肝硬化门脉高压的并发症如腹水、出血、肝性脑病等对MELD分级的判断功能无明显影响,但患者的实际预后是否与理论上的统计学分析相符合,仍需临床上进一步观察和验证。因为任何一个有经验的肝病专家都认为,以上并发症都对患者的生命造成直接威胁。有的学者认为MELD评分在目前只能当作一种“辅助”判断肝脏病情的工具,不能单独使用。Angermayr等对501例择期TIPS术后肝硬化患者进行了MELD评分和CTP分级,利用Cox比例风险回归模型预测术后生存率,发现CTP分级和MELD评分均进入方程且MELD为主要的预测因素,但C统计值表明MELD评分和CTP分级是等价的,它们对术后1个月、3个月和1年的生存期的预测准确性相近,他们认为没有理论依据要用MELD评分代替已经过40多年实践检验的CTP分级。
　　3、展望
　　无论CTP分级，还是MELD评分，都是对肝病严重程度进行了划分。随着学者们对肝纤维化研究与认识的提高，随着诊疗技术和设备的发展，新的敏感指标的出现，可能CTP分级和MELD评分已经不能满足我们对病情判断的需要，我们应该对肝脏功能有更为精确、细致的评估，才能对肝硬化患者采用及时、最为有效恰当的治疗手段。