1、概述
中枢神经系统淋巴瘤可分为原发性和继发性两类，继发性是指非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphomas, NHLs）累及中枢神经系统，可表现为淋巴细胞性软脑膜炎、硬脊膜外脊髓压迫征。原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是指局限于颅脑-脊髓中线轴，没有侵犯全身其它系统的淋巴瘤。一般多见于脑实质，眼睛、软脑膜也可发现，累及脊髓少见。PCNSL约占颅内肿瘤的3％，占全部非何杰金淋巴瘤（NHLs）的比例低于1％-4％。
PCNSL的名称经历了一系列演变。1929年Bailey在描述两例颅脑肿瘤时使用“周皮细胞肉瘤”一名，其特征为：肿瘤细胞起源于网状内皮、分布于血管周围。从组织或细胞起源的角度，该肿瘤相继被命名为网状细胞肉瘤、小神经胶质细胞瘤、外周血管肉瘤等。直到上世纪70年代，人们发现该病在组织学上和系统性淋巴瘤相同。通过分析肿瘤细胞表面的免疫球蛋白，证明它是一种B淋巴细胞NHLs，其中1％-3％可具有T淋巴细胞表型。
全身转移是NHLs侵犯中枢神经系统（CNS）最常见的原因，但转移性NHLs与PCNSL较易区分。转移性淋巴瘤在疾病后期通过血行转移到CNS，一般先累及软脑膜。转移性淋巴瘤多引起整个神经系统症状，可有颅高压、多发性神经根病、多发性颅神经病变等。很少涉及脑实质，占全身淋巴瘤的比例小于1％。
由于CNS中缺乏淋巴结或淋巴管，所以PCNSL中的恶性淋巴细胞起源仍不明确。T淋巴细胞可以进入CNS，而B淋巴细胞却少见，但大多数PCNSL却是B淋巴细胞肿瘤。有人推测PCNSL肿瘤细胞可起源于体内任意部位，移行于CNS。研究表明PCNSL与系统淋巴瘤的B细胞激活抗原存在差异，提示淋巴瘤中的B淋巴细胞对中枢神经系统有一种特有的趋向性。PCNSL的淋巴细胞主要集中于血管周围间隙，即血管壁与基底膜和外层胶质终足之间，一旦基底膜被突破，淋巴瘤细胞即可进入脑实质内。
2、流行病学
免疫功能正常的人群中，PCNSL的年发病率约为0.28/10万；在AIDS患者中，年发病率明显升高，为4.7/10万。免疫正常人群发病平均年龄为58岁，AIDS患者为43岁。儿童少见，若发病多伴随遗传性免疫缺陷，如变异型免疫缺陷病、IgA缺乏症、高M球蛋白综合征、严重性联合免疫缺陷、Wiskott-Aldrich综合征。
PCNSL最明显的危险因素是患者免疫系统出现改变。在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、结节病、干燥综合征的人群中PCNSL发病率升高。心脏、肾脏移植术后患者发病的危险性增高。AIDS是促使病人发生PCNSL最常见的免疫缺陷。AIDS病人约有5％发生PCNSL，在经过高活性抗逆转录病毒治疗后，此发病率会相应降低。在所有免疫缺陷患者中，EB病毒加速了PCNSL发生。通过PCR检测，超过85％的AIDS相关性PCNSL中可检测到EB病毒，而在免疫正常人群中，EB病毒阳性率为11％-54％。B淋巴细胞在原发感染后可出现潜伏感染，而感染了EB病毒的B细胞可使某一亚型B细胞永不凋亡，后者生长受控于T淋巴细胞。当免疫系统的不应答导致T淋巴细胞调控消失时，感染了EB病毒的B细胞无限生长，最终导致单克隆增殖，形成肿瘤。
先前的报道显示PCNSL约占所有颅内肿瘤的0.85％-3.3％。美国脑肿瘤统计中心（Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS）1990和1994的数据，PCNSL发病率升高至4.1％。相关因素包括：AIDS的发生率升高、影像诊断技术提高、组织学诊断技术的极大改善、器官移植患者使用免疫抑制剂后生存年限延长等。
在免疫功能正常的大样本PCNSL病例中，男性略多，与全身性淋巴瘤的性别比例相似。在AIDS病人中，性别比例明显倾向于男性，这是因为在美国大部分感染HIV的患者均是男性。PCNSL发病率无明显的地域、种族之别。
3、肿瘤的组织学
肉眼观察，淋巴瘤质地柔软，颜色各异，与脑组织界面不清。肿瘤以实体肿块或片状生长。肿瘤以细胞位于血管周围、侵润瘤旁脑组织以及边界不清为特征。很少见到肿瘤出血、囊性变、坏死及内皮增生。肿瘤可侵犯血管壁，出现类似血管炎的表现。
尸检显示肿瘤具有明显占位效应，侵犯或推挤正常脑组织。局部无占位效应者少见，但可见广泛的组织侵润。侵润性肿块边缘常为肿瘤细胞、反应性小淋巴细胞和反应性胶质细胞的混合区。有时可在淋巴瘤的边缘见到含有非典型性大型星形胶质细胞的胶质反应。如果活检取材位于肿瘤的边缘区，常可诊断为星形胶质细胞瘤。
对PCNSL行显微镜检查，肿瘤细胞特征性地以血管为中心生长，肿瘤侵润小动脉、微动脉和小静脉。PCNSL的镜下病理特点有：新生肿瘤细胞的淋巴样表现、血管周围的淋巴渗透、新生细胞位于血管壁内及网硬蛋白的出现。血管壁内新生的肿瘤细胞具有独特的叠片结构，在其它的颅内恶性肿瘤中不具备此现象，因此具有鉴别诊断价值。肿瘤的外周可见多变的反应性神经胶质增生和反应性的T淋巴细胞侵入。
组织学上，大多数PCNSL肿瘤是典型的B细胞NHL。细胞连续表达单型的免疫球蛋白，常见的为IgM kappa和B细胞限制性抗原CD20。按IWF（International Working Formulation, IWF）的分类，差不多一半属于弥散性大细胞型，接下来是弥散性大细胞成免疫细胞型、弥散性小细胞分裂细胞型、未分类型和弥散性大小细胞型。采用REAL（Revised European-American Lymphoma classification, TEAL）分类法将其简化，大约90％的PCNSL纳入弥散性B细胞淋巴瘤。
不论是免疫正常还是免疫缺陷的病人。原发的T细胞淋巴瘤占PCNSL的1％到3％，最近发现确诊的患者发病年龄下降，发生在幕下的病例报道增多。由于该病很少见，它的生物学行为和对治疗的反应仍不清楚。
4、临床表现
类似于大多数脑部疾病，患者症状多由病变部位、肿瘤的占位效应决定。PCNSL多与颅脑肿瘤表现相似，最常见的症状是头痛、性格改变，可出现颅内压增高。局部神经功能缺失和癫痫症状也会出现。从症状出现到明确诊断平均时间为2～3个月。
PCNSL常累及四个部位：脑实质（30~50％）、软脑膜（10~25％）、眼球（10~25％）及脊髓。
肿瘤最常见位于大脑半球，多见额叶，好发于脑室周围白质、基底节、胼肢体。PCNSL可见于小脑、脑干，脊髓罕见。60％-70％病例为单发肿瘤。PCNSL的晚期病例中约7％-8％可见全身播散，最常见的是腹腔及腹膜后淋巴结侵犯。这些转移灶多在尸检时发现，与疾病进程关系不大，一般并不是病人死亡的原因。
PCNSL累及眼部的患者有增加的趋势，可以是首发部位，或是复发部位。10％-25％病人出现眼部症状，通常表现为无痛性视力障碍。因此所有诊断为PCNSL的患者以及疾病复发的患者均应进行裂隙灯显微镜检查。
5、神经影像学表现
病灶通常位于脑深部，多见于脑室旁，常为单发，还可累及眼球、脑脊液与脊髓。CT平扫表现为等密度或高密度，注入造影剂后呈均匀强化，且增强效应明显。MRI检查，T1加权呈现低信号，T2加权呈现可见等、低信号，注入顺磁剂后强化效应明显。肿瘤一般无坏死、出血、钙化和囊性变，这也是与颅内其它肿瘤的鉴别点之一。尽管肿瘤具有侵润性，但瘤周的水肿不明显。
在AIDS病人中，肿瘤为多灶性，影像学信号多变，在CT或MRI上呈环状增强，这可能与中央坏死或者出血有关。
在AIDS相关的PCNSL的诊断上，PET和SPECT也作为辅助的影像手段。CT或MRI区分不出弓形虫病和PCNSL，然而，弓形虫病在（FDG）-PET上呈低代谢，而PCNSL呈高代谢的图像表现。铊-201 SPECT上也显示，PCNSL呈高摄取表现，而弓形虫病呈低摄取。尽管这两种检查方法敏感性和特异性均较高，但是也有一定的假阳性和假阴性。
6、诊断
影像学检查可以诊断颅内肿瘤，PCNSL的诊断成立需要组织病理依据。病理诊断的标本最好通过立体定向活检取得。对于位置较深的病灶，立体定向活检术是安全有效的。15％的病人脑脊液细胞学检查可检查到肿瘤细胞。大部分病人则呈非特异性的脑脊液异常，例如在75％的病人中可显示脑脊液蛋白增高。病人如果拒绝组织活检，有的可以通过脑脊液检查明确诊断。除了标准的细胞学检查，脑脊液肿瘤标志物、特异的beta-2微球蛋白、细胞的免疫表型或者克隆的免疫球蛋白基因排列均有助于诊断。
在免疫缺陷的病人中，脑脊液中EB病毒DNA的PCR检查，对PCNSL的诊断具有一定的可靠性和特异性。如果确定脑脊液中有EB病毒感染，PET检查呈高代谢表现，或者铊－SPECT检查呈高摄取表现，则可100％确定是PCNSL，此时可以不作活检。对于免疫缺陷的病人来说，颅内病灶的活检容易导致中枢神经系统出血。因此，在AIDS和其他免疫抑制的病人中，可以通过间接手段来达到确诊。
在诊断上，需行CT检查确定疾病分期，腰椎穿刺，眼科裂隙灯检查和骨髓穿刺检查，以确定疾病的范围，排除系统性淋巴瘤。血清学HIV检查对排除AIDS是必需的。
在行组织学检查之前如果使用皮质类固醇激素，可能会对正确的诊断造成干扰，因为皮质类固醇激素可能会对淋巴细胞具有直接的细胞毒性。使用激素后，可能会使肿瘤变小，甚至消失，同时使得手术取得的病理学标本呈现出正常或坏死的细胞，而找不到淋巴瘤细胞。一些学者却认为使用激素后肿瘤消失是PCNSL的特异病理改变。在行组织学检查之前，应避免使用激素。尽管这些病人早期的MRI检查可能显示肿瘤较大，但是绝大多数病人在组织学检查之前，不使用激素的情况下病情也较稳定。如果不可避免要使用激素，且已获取的组织学检查无明确结果，应快速停药，及时重新活检。这时需要密切地观察病情变化，因为停用激素后肿瘤可能会快速增长。
7、治疗
（1）手术治疗
在PCNSL的病人中，手术仅局限于立体定向活检和占位效应引起急性脑疝时的减压手术。在术前没有考虑为PCNSL的病人，冰冻切片可以明确诊断，如果已取得足够多的组织并能确诊为PCNSL，那么应该放弃原来的手术切除方案。偶可见梗阻性脑积水的患者，应及时行分流术。Henry报导单纯切除肿瘤，中位存活期为4.6个月。Murray 发现单纯切除肿瘤，病人中位存活时间1个月。手术对PCNSL病人的价值在于诊断，在治疗上帮助不大。
（2）类固醇激素
一些淋巴瘤对类固醇激素非常敏感。淋巴瘤细胞包含糖皮质激素受体，能诱导凋亡，在应用激素后数个小时到数天内导致细胞融解和肿瘤缩小。这种效果与地塞米松减轻肿瘤相关的血管源性水肿不同。肿瘤体积减少是暂时的，在几个月后或停药后很快复发。至少60％的PCNSL的病人对地塞米松部分或完全有效。如果类固醇激素在组织学活检之前停用，那么在获取组织检查之后应尽快使用，以减少神经系统症状。
（3）放疗
PCNSL对放射治疗十分敏感，放疗是主要的治疗手段。放疗后大多数肿瘤在短期内缩小甚至消失。PCNSL术后放疗患者的生存期为11.5～42个月，中位生存时间仅为17个月。单独采用放射治疗的5年生存率为7％。
对于PCNSL患者，即使神经影像上只有单一病灶，肿瘤侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围。目前推荐全脑放射剂量40－50Gy，不用增效剂。接受大范围（4cm）放射治疗的病人比接受标准放射窗治疗的病人病情控制好。部分作者支持对于这种扩散性肿瘤行脑-脊髓放疗，但是这样并没有增强疗效。Karnofsky 评分和年龄与放疗预后相关。Karnofsky 评分大于70、年龄小于60的患者预后较好。
（4）化疗
化疗是PCNSL的主要治疗措施。化疗对系统性的NHLs有效，对系统性NHLs脑转移应用大剂量氨甲蝶呤的有效率可达80％。对PCNSL的大样本的临床资料表明，化疗能显著提高PCNSL的中位生存期至40个月，化疗的作用日益受到重视。
目前公认化疗联合放疗的疗效比单独放疗的疗效好得多，5年生存率可达20～30％。对于化疗的方案和时机，目前有倾向性的结论：放疗前应用大剂量氨甲蝶呤化疗。
采用对系统性NHLs有效的环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松（CHOP）全身联合化疗，只获得短期生存的疗效。尽管CHOP方案能够减轻病情，但是在中枢神经系统原发病灶的远隔部位经常会发现快速增长的再生灶。化疗后肿瘤复发不在原位而在远隔部位，说明药物只能进入血脑屏障破坏的肿瘤区，而血脑屏障完整的肿瘤区域对化疗不敏感。对 PCNSL患者血脑屏障的初步研究表明，在首次化疗约5周后血脑屏障破坏区就能快速修复。因此要提高化疗的效果，必须采用能穿过血脑屏障的药物和采用改变血脑屏障通透性的技术。
甲氨蝶呤是目前公认的PCNSL早期治疗首选用药。它抑制二氢叶酸还原酶，叶酸是嘌呤和胸腺嘧啶合成需要的必要辅酶。大剂量甲氨蝶呤（>1g/m2）可以透过完整的血脑屏障，药物可以到达微小的肿瘤病灶。这个剂量的甲氨蝶呤在脑脊液中也可以达到治疗浓度。2-3小时内快速静滴比24小时缓慢静滴在脑脊液中更容易达到高浓度，这样就避免了鞘膜内给药。因此，大剂量的甲氨蝶呤可以治疗CNS大的、微小的和软脑膜的肿瘤。Gabbai等用3g/m2的甲氨蝶呤治疗，发现在放疗之前都达到了完全或者部分治疗的目的，并且毒性反应很小。Abrey报道了使用甲氨蝶呤（3.5 g/m2）辅以甲基苄肼和长春新碱治疗52例病人，平均存活时间为60个月。
氨甲蝶呤的全身性毒性作用有骨髓抑制、粘膜炎症和肾毒性。通过大量饮水和尿碱化可以降低肾毒性。亚叶酸（甲酰四氢叶酸，一种可阻断氨甲蝶呤的叶酸拮抗剂）不会拮抗氨甲蝶呤对恶性肿瘤细胞的毒性作用，却能纠正对正常细胞的毒副作用。亚叶酸穿透血脑屏障的能力较差，可明显拮抗氨甲蝶呤对骨髓和粘膜的毒性作用，而很少影响氨甲蝶呤对CNS淋巴瘤的疗效。
一般认为化疗应安排在放疗前进行。这样做的优点包括：放疗常在短期内使病灶迅速消失，对随后化疗的疗效难以判断；可在早期发现对化疗无反应者，对于这类病人可以选择放疗，放疗结束后就不能化疗或调整化疗药物；放疗前先用甲氨蝶呤，可减少神经毒副作用发生的风险。
（5）免疫抑制的患者
对于免疫功能缺陷患者（如AIDS），疗效取决于患者的全身各系统的病情进展。部分患者能耐受姑息性放疗，可以延长生存期5个月。患者多死于系统性疾病如机会感染，而不是PCNSL本身。在少数可耐受化疗患者中大剂量甲氨蝶呤治疗效果较好。筛选能耐受大剂量甲氨蝶呤治疗的指标包括：体内病毒载量较小；CD4 T-细胞计数≥200/mm3；全身各系统不存在机会感染。近来有报道表明AIDS患者免疫功能重建后，可以导致PCNSL消退。对于AIDS患者伴PCNSL，常规应用可抑制EB病毒生长的更昔络韦有一定的疗效。
（6）复发PCNSL
PCNSL的复发率约40-60％。对于复发PCNSL的治疗，十分棘手。对大多数患者来说，补救治疗能增加生存率。全脑放疗可应用于原先未接受放疗的患者。一些可全身和鞘内应用的药物可供复发时选用：甲基苄肼、络莫斯汀、长春新碱合剂、赛派替、高浓度阿糖胞苷、异环磷酰胺、卡铂、依托铂苷。软脑膜肿瘤患者经Ommaya储液囊进行鞘内治疗有效；这种疗法比经腰穿进行的鞘内治疗更容易让药物均匀分布。
替莫唑胺是一种烷基化的细胞毒性物质，容易穿透正常的血脑屏障，用于治疗恶性神经胶质细胞瘤。在肾功能不全或全身状况不能耐受氨甲喋呤时，应用替莫唑胺治疗PCNSL获得较好的效果。由于替莫唑胺较好的耐受性和相对较小的肾毒性，使得它有可能在部分病人或者是复发的病人中成为甲氨蝶呤方案的替代。但这需要更多的临床资料来进一步证实。
目前已经有了关于大剂量化疗结合自体干细胞移植治疗复发PCNSL的研究。Soussain等采用大剂量白消安和三胺硫磷化疗联合自体干细胞移植治疗复发的PCNSL病人，使中位生存期延长至3年。对于一般状况较好的病人来说，这也许是一个较好的选择。
