肝门胆管癌外科治疗进展之--前门静脉栓塞

　　就肝门部胆管癌患者的生存率和生活质量而言，手术根治切除仍然优于其它治疗手段。目前，联合半肝切除、尾状叶切除已成为规范的根治术式（Bismuth II型以上），为达到多个切缘阴性，部分患者往往需要联合血管切除重建和/或更大范围的肝切除。肝切除的体积越大，患者由于残余肝体积不够而发展成术后肝衰竭的风险越大。门静脉栓塞（Portal vein embolization, PVE）作为克服这一问题的手段，自1984年Makuuchi等报告首次应用于肝门胆管癌以来，在日本和欧美已被应用于转移性肝癌、肝细胞癌和胆道肿瘤。大量的回顾性临床研究证明：PVE能够诱导非栓塞肝叶术前增大，通过增加肝脏功能储备，有助于保护病人术后免除肝功能衰竭。
　　近年来，PVE选择指征、门静脉入路、栓塞材料类型、并发症、未来残余肝（Future liver remnant, FLR）功能评价方法等方面争议和进展并存，仍缺乏PVE的多中心的随机对照研究。肝门部胆管癌作为PVE的特殊适应症，其选择指征和程序不应该完全等同于肝癌或结直肠癌肝转移，因为大部分肝门胆管癌患者存在胆道梗阻，一些并发胆管炎，少数还合并肝硬化、糖尿病等疾病。而在亚洲PVE的主要适应症是胆道肿瘤，其中又以肝门胆管癌居多，特别是在日本。国内肝门胆管癌术前PVE的研究正在积极开展。本文结合笔者（单位：上海东方肝胆外科医院胆道一科）截止到2010年底的40例肝门胆管癌的PVE经验进行探讨。
　　PVE后肝体积变化的影响因素
　　CT肝体积测定方法  CT是最常用的、最可靠的评价PVE前后体积变化的方法。通常扫描间隔2-10mm，通过静脉注入对比剂增强扫描，足够评价每个肝段体积。目前多采用多排CT，应用3-D最大强度投影技术，为每一肝段提供更准确的体积分析。研究肝叶体积变化的指标多表示为：PVE后体积增生/萎缩的绝对值（cm3）、非栓塞肝叶（或FLR）增生率（％），非栓塞肝叶占全肝的比例（％）等。尽管3D-CT体积测定看起来比传统的2D-CT更准确，但它仍可能产生约10％错误率。对于未来残余肝（25％-35％全肝体积）较小的边缘候选患者，这个错误可能是巨大的。笔者体会，CT体积测定无论是采用直接面积测量法还是通过软件计算，都是建立在肝脏分叶分段的解剖基础之上，要求实施测量的操作者对正常及变异门静脉、肝静脉走行比较熟悉，对于复杂血管走行的病例应该在放射科和外科医生的共同研究下确定。
　　CT肝体积测定时机  欧美中心肝体积复测时间多在PVE 4周以后、大部分患者为结肠癌肝转移（FLR增生时间长、无急慢性肝功能损害）。Jaeck等报告了145例PVE，在PVE后4~8周，FLR由472±20cm3增加了197±12cm3，FLR增生率48±32（4~150）％。其PVE至肝切除术间隔时间更长（2.2±0.1月）。日本报告的PVE肝体积复测时间多在PVE后3周以内，病例多数为胆道肿瘤（肝内胆管癌、肝门胆管癌、胆囊癌等），FLR 增生率低于欧美报告，但PVE至手术间隔时间较短。Nagino等报告的240例PVE（PVE前胆道梗阻采用全肝胆道引流），在PVE后平均2周，非栓塞肝叶由361±119cm3增加了约99cm3，增生率33±24（0~122）％。一般CT体积复测时间在PVE 2周或以后，选择复测的时机需要根据患者FLR体积和功能代偿增生的情况、肿瘤进展的速度等因素决定。
　　肝门胆管癌患者的胆道梗阻与胆管炎  来自日本的报告，一般认为肝门胆管癌患者非栓塞肝叶增生率约20％。一般来说，PVE能在14天内诱导非栓塞叶代偿性增生，并且无严重的并发症。然而，在梗阻性黄疸或胆管炎患者，增生的程度受到严重的影响，一个肝段的胆道梗阻不仅损害梗阻肝叶的细胞功能，而且损害非梗阻肝叶。为了诱导FLR体积增生到足够大，可能需要更长的栓塞与手术时间间隔。此外，患者合并肝内胆管炎，其大部肝切除术后（切除3个或以上肝段）并发症发生率和死亡率比不合并胆管炎的患者更糟糕。目前，对合并胆管炎，PVE前积极引流炎症胆管已成为共识。对于无胆管炎的肝门胆管癌患者，全肝胆道引流（Total biliary drainage, TBD）还是仅引流FLR的选择性胆道引流（Selective biliary drainage, SBD）仍然存在争议。待患者血清TB降至2-5mg/dl（34-86µmol/L）以下，PVE才能被执行。Makuuchi等首先报告了15例SBD后的PVE，仅引流非栓塞肝叶比双侧引流增生率更高。这一现象的机制需要进一步研究。根据笔者目前的40例经验，在PVE前32例采用了SBD，达到了非栓塞肝叶有效的体积增大。当单侧引流血清胆红素水平仍然很高单时，TBD可能是PVE前唯一的选择。
　　一些研究报告显示：胆道内引流比外引流能提供更好的肝再生环境，内引流也有助于维持肠道完整性，后者可能保持正常的肠道免疫功能、使病人更好地耐受扩大肝切除的严重影响。如果进行外引流，引流出的胆汁应该尽可能地回输。
　　影响肝再生能力的其它因素  在能够耐受的范围，肝脏再生的程度与它承受的损害程度成正比。显然相同范围的肝切除术比PVE更能诱导肝脏再生。同样是右半肝切除术前的右侧PVE，对边缘FLR体积比的患者可能比非边缘患者产生的增生效果更强烈。笔者前期的16例PVE研究（SBD基础上）显示，PVE后2周复测CT，非栓塞肝叶体积由PVE前892±278cm3增加了66±36cm3（P<0.01），肝增生速度5.1±2.7cm3/d。增生结果比国外报告略低，主要原因可能是非栓塞肝叶的体积比较大（48.5±12.6％）。另外，肝炎肝硬化、糖尿病、慢性酒精中毒、严重脂肪肝和营养不良、高龄、男性也被认为是限制肝脏增生的因素。
　　未来残余肝体积的PVE选择指征
　　迄今仍没有未来残肝体积明确的PVE指征。 Ladurner、Hemming等对估计残肝体积≤25％总肝体积患者施行PVE。他们只将PVE限用于预期小残余肝的患者，其通常被认为是无法耐受切除。其他研究组PVE指征为估计未来残肝的比率<30％或<40％。由于PVE明显改善术后的并发症发病率和死亡率，我们是否应该将PVE仅限用于边缘患者？假如PVE的施行带来零死亡率和最低的并发症发病率，我们能将适应症扩大到那些准备接受扩大肝切除的患者。实际上，一些中心已经将右半肝切除作为PVE的指征，可能其FLR体积比>40％。Elias等提出，如果病人经历了多个疗程的化疗，PVE的选择指征--体积比下限应该提高。甚至有学者提出肝纤维化患者的大部肝切除术前均应该施行PVE。尽管肝门胆管癌患者的肝脏基础通常比较正常，胆道梗阻如果得到适当的引流多数肝功能损害是可逆的。但是应该看到，梗阻性黄疸造成的FLR功能损害程度可以相差很大，长期胆道梗阻合并胆道感染导致的黄疸往往是混合性的，通常都存在不同程度的消化功能障碍、营养不良。特别是高龄、合并肝硬化、糖尿病的患者，严格的体积比指征可能将被拒绝行PVE的临界患者置于术后肝衰竭的危险境地。根据我们的经验，肝门胆管癌术前PVE选择标准：无肝硬化且黄疸/胆管扩张至PVE时间<8周、未来残肝/全肝<50％；有肝硬化或发现黄疸/胆管扩张≥8周、未来残肝/全肝<60％。当然另一方面，PVE前对肝门胆管癌患者进行有无急慢性肝功能损害、其它限制肝再生因素的评估尤为重要。
　　既然PVE的目的是为了使患者尽量免除大部肝切除术后肝衰竭的风险，那么对于FLR急性或慢性肝功能损害的患者就没有必要设定<40％限制，应该适当放宽。PVE的FLR体积比选择指征应该改变，至少不应该单纯地以体积百分比划线。术前PVE的选择最终的发展趋势必然是：合理的PVE及肝切除策略、精确的FLR功能状态评估、个体化的FLR增生潜能评估、与其它促进FLR再生方法的组和应用，还有应该为术中或术后FLR被二次打击的可能留有余地。
　　栓塞材料
　　明胶海绵、纤维蛋白胶、碘化油、氰基丙烯酸酯和无水乙醇，伴或不伴栓塞钢圈，已被用作经典的栓塞材料。迄今没有随机对照研究比较这些栓塞材料的效率。一个比较明胶海绵和无水乙醇的报告表明，由于门静脉分支再通的高发生率，明胶海绵对非栓塞叶的再生无效。Nagino报告的240例PVE中，栓塞材料初期使用的纤维蛋白胶，随后改为乙醇和栓塞钢圈相结合。尽管纤维蛋白胶的再通率稍高于乙醇加线圈（8.3％ vs 5.1％），但二者的非栓塞叶增生率和栓塞叶萎缩比率没有显着差异。更改栓塞材料的原因是医保系统认为纤维蛋白胶的费用太高。无水乙醇容易灌注到窦状间隙水平并损伤窦间隙的内皮细胞，其注灌注后肝脏组织损伤的程度比其他栓塞材料更严重。乙醇能够引流到终末支肝静脉，随后进入体循环。阐明乙醇灌注副作用的进一步研究是必要的，以便确定使用乙醇的合适剂量。
　　近年来已发展出一些新的栓塞材料，如：N-丁基氰基丙烯酸酯（NBCA）与碘化油的混合液，聚乙烯乙醇（PVA）颗粒（非球形颗粒，355~1000微米）。临床证明是有用的。最近，小球形栓塞颗粒（三丙烯基微球，100~700微米）已成为可购商品。一份报告表明，小球栓塞颗粒栓塞增生的程度比大的非球形粒子（PVA）明显提高。这些微球的好处在于：根据准备栓塞门静脉分支尺寸选择的颗粒的大小范围比较宽。可以使用较小颗粒堵塞远侧分支，而用较大颗粒端分支堵塞近侧分支。组织学结果显示，在切除肝中，三丙烯基微球比聚乙烯乙醇能造成更多的远侧栓塞。小微球不仅可以堵塞门静脉血流，也可以通过阻断肝脏微循环中的动静脉交通支，减少动脉血流。
　　我们的PVE目前采用了门静脉1~2级分支单纯钢圈栓塞的方法，属于近侧永久性栓塞，无明显并发症，患者耐受性非常好，明显发热（>38.5℃）都不多见。栓塞完成后门静脉造影确认栓塞支达到完全栓塞，CT体积测定证实能够有效诱导非栓塞肝叶体积增大，术中能观察到明确的增生萎缩边界。
　　归根到底，栓塞材料的选择服务于希望达到的栓塞目的――高效诱导非栓塞肝叶增生、更好地被患者耐受。PVE最初的临床实施是受到了以下启发：肿瘤患者一侧门静脉支受侵后的肝叶增生萎缩现象，动物试验门静脉支结扎模拟缺血诱导的促进肝再生的结果。目前仍时有临床的研究报告门静脉支结扎有效诱导肝再生；PVE动物试验研究中，门静脉结扎也常规作为一种标准的对照方法。事实上，门静脉栓塞与门静脉结扎哪个更有效仍然存在争议。栓塞的理想模式之争在所难免。一般认为：永久栓塞优于一过性栓塞，门静脉支远侧栓塞优于近侧栓塞。但Lainas等报告的采用的明胶海绵的一过性（可逆性）栓塞同样能诱导有效的肝再生；Furrer等研究认为远侧栓塞材料造成的异物反应通过截留巨噬细胞而损害了肝再生能力。
　　是否有必要栓塞门静脉IV段支？
　　肝门胆管癌经常出现肝内胆管的侵犯，有时，广泛的肝切除（如右三叶切除）是需要的。门静脉栓塞显然是必要的，因为这些患者的预计未来残肝体积是极小的。右三叶切除时是否栓塞左内叶（IV段）分支的争议仍然存在。由于门静脉的II、III、IV段分支通常起源于门静脉脐部，单独栓塞右支后，并不希望的IV段增生必然出现，II、III段的充分增生难免受到影响。从操作角度来讲，IV段支栓塞相对困难。在一些能够进行熟练进行IV支栓塞的中心，多主张栓塞该分支。Nimura等报告的右三叶PVE采用同侧路径方法，认为对准备右三叶切除而言，右三叶门静脉栓塞比标准的右支栓塞更有用，并能够增加肝门胆管癌患者手术安全性。Madoff、Vauthey等也报告了IV段栓塞。与这些报告相反，Capussotti等报告说，扩大到IV段的栓塞不应该被常规使用，因为相近的II、III段体积增长可以通过右侧PVE简单实现。答案目前还不清楚，因为这些研究包含的样本很少，同样缺乏随机对照的研究。
　　PVE后FLR增生不充分怎么办？
　　PVE后患者最终无法手术的常见原因就是FLR增生不充分和肿瘤进展。PVE后非栓塞叶充分的体积增长并不是总能实现。如果增加的数量太小，肝切除应该被放弃，即使在这些患者并不存在提示肝脏再生能力已受损害因素。肝再生受损的这类病人对PVE的反应机制尚不清楚。为这些患者我们应该选择什么样的策略作为下一步的处理？由于肝动脉缓冲反应，栓塞叶肝动脉血流显著增加，而增加得血流有助于栓塞叶保持其体积。因此，对栓塞肝叶的动脉栓塞可能是进一步提高PVE效果的方法。对PVE后体积增长不充分的患者，一些学者报告了进行续惯性同侧门静脉加肝动脉栓塞是有用的。然而，这基本上意味着栓塞叶的“原位肝切除”，并具有发展为肝脓肿的高风险。因此，这种侵入性的双栓塞指征应严格选择，而且应该随时准备通过介入的办法处理随后的肝脓肿。
　　选择性肝内胆管无水乙醇消融可诱导注入叶萎缩和非注入叶增生。一个大鼠实验研究表明，被选择性无水乙醇注入的70％总肝脏重量肝叶，处理14天后重量减轻至不到50％总肝脏重量。相比之下，非注入叶重量上升到原来的1.6倍。注入的乙醇通过Glisson鞘浸泡并破坏肝细胞而并不损害的门静脉和肝动脉。如果栓塞叶胆管被肿瘤与其它胆管分支完全分离，也就没有损害FLR胆管的风险，这一方法（如选择性肝内胆管无水乙醇消融）可能是实现进一步体积增大的另一种选择。这反过来提示我们，对于肝门胆管癌的患者，既然PVE后FLR增生不充分可以通过胆管消融来补救，为什么PVE前不采用SBD让栓塞肝叶始终处于淤疸状态？
　　肝外造血干细胞已被知晓参与肝切除后肝增殖，CD133+干细胞已被用于支持心肌组织和器官再生的治疗。Am Esch等最近报告了在PVE同时，自体CD133+骨髓细胞通过门静脉输注到肝脏。在PVE完成后，CD133+细胞选择性地应用于非栓塞肝脏门静脉支。尽管这一初步研究涉及的患者较少，所提供的数据可能大有前途。在PVE后＋骨髓干细胞应用组，非栓塞叶日平均体积涨幅高于单纯PVE组。对于单纯PVE体积增加不充分的患者，这一方法可能成为将来的一个对策。
　　未来残余肝功能的评估
　　肝门部胆管由于肿瘤原发部位特殊，决定了大部分肿瘤需要联合半肝/更大范围肝切除才能达到根治；由于通常肿瘤体积不大，导致了切除的肝叶大部分是具有功能的肝实质；由于术前多数合并梗阻性黄疸，造成了FLR功能不同程度的损害。不但如此，FLR功能术中仍可能遭受联合肝门血管切除重建的缺血性损害，术后有可能受到肝脓肿、肝创面感染等并发症的二次打击，如果术前还具有肝硬化、糖尿病等影响肝再生的疾病基础，那么残留肝叶功能可能很难甚至无法代偿，出现肝功能不全甚至衰竭的机会将大大增加。因此，在肝门部胆管癌计划施行大部肝切除的围手术期（尤其术前），PVE前后充分、准确地评估FLR功能非常重要。
　　尽管CT体积测定是衡量FLR体积代偿的可靠指标，应该明白：PVE和大部肝切除术一样，肝再生的顺序都是功能代偿优先于体积代偿，而且前者更加灵敏。由于肝脏功能、储备功能评估的方法繁多，在不同的临床中心采用的方法不尽相同。经典实用的指标包括：TB、转氨酶、PT、Pre-Alb等。大部分血清学指标都是反映全肝功能，不便估计FLR功能。当然，对于肝门胆管癌患者，双侧胆道梗阻施行包括FLR的SBD，TB即可反应胆道引流肝叶的功能。目前一些PVE前FLR功能的估算是通过药物肝代谢试验（尤其是清除率）指标，乘以FLR占全肝的体积比例来实现的。
　　吲哚花青绿(靛氰绿)清除率（Indocyanine green clearance rate, ICGK）  PVE后肝切除的指征，不应该简单地用未来残肝的体积来确定。一般认为，65％的肝切除对肝功能正常患者是安全的。对于慢性肝病患者，肝切除应限定于小于50-60％。靛氰绿15分钟潴留率（ICGR15）或清除率（ICGK）可能是评估未来残肝功能、确定肝切除范围最有用的方法。Kubota等提出，PVE应该用于ICGR15在10％~20％的患者。另一份报告显示， PVE后ICGR15小于16％，是大部肝切除术后并发症的一个有益的预后因素。Nimura等的研究结果显示FLR的ICGK<0.05的患者术后死亡率比>0.05者明显升高。这可能是评估FLR功能的一个简单、可靠的方法。
　　半乳糖人血清白蛋白闪烁显像  99 mTc二乙烯三胺五乙酸半乳糖人血清白蛋白（99mTc-GSA）肝动力单光子发射断层扫描，用以肝切除术前评估剩余肝功能是另一个有用的方法。99mTc-GSA闪烁显像可造成与不同肝细胞的特定结合，并作为一项肝功能指标。非栓塞叶不仅体积增加，而且PVE后第1周99mTc-GSA摄取也显示增加。术后肝衰竭更多地发生在99mTc-GSA明显摄取较少的患者。Kubo等报告患者非栓塞叶平均增长约30％，尽管平均体积增长不到全肝的10 ％。相反，患者栓塞叶平均减幅约20％。Nishiguchi等报告的胆管癌患者类似的结果（非栓塞叶增长37％；栓塞叶减少23％）。这些结果表明，FLR的功能代偿早于体积增大。有趣的是，Uesaka等通过使用两侧分离的PTBD导管，比较栓塞叶和非栓塞叶胆道ICG排泄，观察到了类似的结果。PVE后，非栓塞叶的胆道ICG排泄占全肝排泄的百分数平均增加了20.1％ ，而同时非栓塞叶体积占全肝体积的百分数只增加了8.3％。因此，FLR功能不应该简单地通过其体积来评估。
　　PVE改善大部肝切除术后结果的贡献
　　是否PVE有助于改善术后结果？如上所述，没有PVE有效性的随机对照临床研究，这个问题仍然具有争议。然而，许多报告显示了PVE对大部肝切除术后结果的好处。在Nimura等报告实施PVE后，大部肝切除术后肝衰竭发生率从33.3％下降至23.8％。与此同时，胆道肿瘤（包括胆囊癌和胆管癌）大部肝切除术后死亡率从21.9％下降至9.5％。在2001年以后，死亡率只有1.6％。
　　在我们前期施行的16例肝门胆管癌术前PVE研究中，在PVE后2周，TB由PVE前的83.7±40.7μmol/L下降至53.5±31.2μmol/L（P<0.01），提示肝功能明显代偿。本组钢圈PVE后，13位患者最终接受了右半肝或超半肝切除术，同期非PVE肝切除组（n=33）手术类型中，右半肝或超半肝切除术近占33.3％（11/33）。尽管两组的手术死亡率（0 vs 9.1％, P>0.05）、并发症发生率（69.2％ vs 63.6％, P>0.05）均无统计学差异，但PVE组全部接受了更大范围肝切除术，而且并不增加术后肝功能不全或术后并发症的风险。
　　由于PVE的好处是明确的，并且剩余过小的未来残肝可能具有毁灭性的风险，因而进行PVE是否有效的随机对照研究是违反伦理的，但PVE不同的栓塞模式和材料的RCT研究是可行的。从回顾性临床研究证据来看，没有围手术期死亡率，接受和不接受PVE组之间的围手术期并发症发生率也没有统计学差异。这些结果表明，至少PVE不是一种有害的方法。应该认识到：不经过PVE准备，一些肝切除的边缘候选患者将被排除在手术治疗之外，可能手术是达到根治的唯一机会。尽管如此，我们不应该忽视PVE的副作用，这也可能减少准备手术的候选患者。
　　PVE的风险
　　一般来说，PVE被认为是一个安全的方法。轻微副作用是存在的，如轻度腹痛、低热、恶心和呕吐。AST、ALT和TB水平在PVE后也可能会升高，但升高的程度是温和的，通常酶学升高不超过PVE前基线的三倍，数值1周内回落到操作前水平。有报告PVE后一过性肝功能不全，de Baere的报告中，3.2％（6/188）出现一过性肝功能衰竭，多发生在肝硬化患者（5/6），患者恢复良好、Child分级未受影响。尚未见PVE后急性肝衰死亡的报告。我们的钢圈PVE（n=16）前和其后3d患者TB、酶学指标和PT无统计学差异，提示此方法对全肝功能影响不大。血小板计数在PVE后3d比栓塞前低（P<0.01），提示血小板消耗，可能与钢圈周围血栓形成有关。虽然报告显示PVE严重副作用并不多见，我们必须意识到PVE方法的相关风险。
　　PVE造成的并发症（需要特殊处理或导致住院时间延长）发生率不尽相同。de Baere等回顾性评估了188位患者PVE后的不良事件，病例包括胆管癌、肝细胞癌和结直肠癌肝转移。使用NBCA混合碘化油作为主要栓塞剂，并发症发生率12.8％（24/188）。并发症包括未来残肝灌流门静脉支血栓形成、栓塞物迁移，腹腔出血，胆道出血，包膜下血肿和肝衰竭。此外，约10％的患者，肝切除因肿瘤进展、非栓塞肝增生不充分、完全的门静脉血栓形成而取消。Kodama等也分析了PVE后并发症，并发症发生率14.9％（7/47），包括气胸、包膜下血肿，动脉损伤、假性动脉瘤、胆道出血，和非栓塞门静脉支血栓形成，尽管没有病人死亡。Nimura等报告的并发症包括一例扩展的PVE后门静脉和肠系膜静脉栓塞，该患者合并S蛋白缺乏症。该患者一个主要血管的急性栓塞可能已经引发了凝血级联效应。尽管常规的高凝状态评估是不实用的，但在这些高危组患者中，至少应该这样做。他们认为，为了尽量减少非栓塞肝叶损伤，门静脉栓塞的路径应该尽可能从同侧进行。
　　我们的前期16例PVE并发症发生率18.7％（3/16），为穿刺点胆漏、少量钢圈移位。出现PVE胆漏的患者顺利接受了经皮穿刺腹腔引流；PVE钢圈移位2例，1例1枚钢圈移位至S4主支，术前S4主支血流未受影响，CT证实于PVE后1.2月（肝切除术后0.5月）出现S4主支栓塞，但同时伴有其他小支代偿增粗，随访至PVE后14.3月未发现其他分支的扩展栓塞。另1例2枚钢圈移位至S3支，随访至PVE后12.5月（肝切除术后11.7月）S3支仍然通畅。此两位患者手术后恢复。全部16例PVE均未出现栓塞靶静脉的再通，未出现肝脏局部坏死液化。
　　PVE反应性的循环生长因子释放可能会加速肿瘤的进展。在高度进展期肿瘤的患者，这可能会加速肿瘤临床分期的进展，致使患者无法手术。当然PVE前的肿瘤分期和可切除性的充分评估应该被充分重视。PVE的滥用可能明显延长了术前准备时间，提供了肿瘤分期扩展的机会，同样达不到根治切除的目的。
　　对于肝门胆管癌患者，如何实现安全可靠、高效快捷的PVE方法尚待同道们共同努力。