用於宮頸癌篩查的HPV檢測

　　HPV是一個擁有130多種亞型的大家族，分佈多個解剖部位的皮膚和粘膜，在種植粘膜的HPV亞型中，有40多種和生殖道感染有關。幾乎所有（>99.9％）病變中都有高危病毒感染。大部分口咽部腫瘤（63％）和幾乎所有的肛門癌也和高危HPV的持續感染有關。具體高危HPV的種類仍有爭議，有人認為有15或16種之多，WHO認定其中13種最具致癌潛能：16，18，31，33，35，39，45，51，56，58，59和68型。其中HPV 16和HPV 18導致了70％的宮頸癌，HPV 45和HPV 31則分別導致了5％和10％的宮頸癌。低危病毒是導致生殖道肛周疣的病原體，包括HPV 6，11，40，42，43，44，53，54，61和72型等。其中HPV 6和HPV 11和90％的生殖道疣以及96％的尖銳溼疣有關。
　　HPV是通過性生活傳播的病原體中最常見的類型，全世界HPV感染的流行率高達10％。年輕女性感染率尤其高（美國20-24歲女性的感染率達45％），30歲以後感染率急劇下降。感染HPV的終身風險約80％，估計約一半的男性和女性終身都曾感染過一次HPV。HPV感染通過性生活傳播。和人類免疫缺陷病毒（HIV）和2型單純皰疹病毒（HSV-2）這些傳播率較低的病原體相比，HPV的傳染性很高。每次性交，從男性傳染至女性的傳播率高達0.4至0.8。每個男性性伴侶傳播HPV16給女性的可能性達60％到80％。任何和性活動有關的因素，都是生殖道HPV感染的高危因素，包括性生活開始時年齡較小，性伴侶數量，最近的性伴侶變化，和另有性伴侶（包括男性和女性）的人性生活等。
　　絕經後女性感染率為14％-38％，而65歲以上女性持續HPV感染的可能性更大。
　　口服避孕藥和激素補充治療可能上調HPV病毒的表達。主動和被動吸菸是感染HPV的重要因素，發生宮頸鱗癌的OR分別為3.7和2.1。
　　目前有三種主流HPV檢測策略。這些策略均在美國和歐洲經過檢驗。第一種是以細胞學為主，HPV進行分流，主要用於30歲以下女性。這種策略對於HPV高流行率的地區比較合適。目前推薦HPV檢測用於ASC-US的返回式檢測（reflex HPV）。第二種是以HPV為主，細胞學進行分流。適用於HPV低流行率的地方。第三種是同時檢測細胞學和HPV，目前用於30歲以上女性。
　　細胞學篩查是一線的宮頸癌篩查方案，可以降低宮頸癌的發生率和死亡率。來自日本和瑞典的回顧性研究確認細胞學篩查可以顯著降低宮頸癌的發橫率。但是，這種方案檢測高度病變的敏感性在55％至94％。HPV最初用於異常細胞學結果的分流，目前用於同時檢測或作為首選方案。HPV檢測增加異常病變檢出的敏感性，但是總體的特異性較差。
　　在美國和歐洲有四種HPV檢測方案得到批准：（1）HC2分析（Qiagen, Gaithersberg, MD, USA; 以前是Digene Corp）。（2）Cervista HPV HR（Hologic），在HC2基礎上增加了HPV 66的檢測。另一種Cervista檢測（Cervista 16/18）還可用於HPV 16/18亞型的檢測。（3）Cobas 4800系統（Roche Molecular Sysytems，Alameda，CA USA）檢測HPV 16/18亞型以及其他12種高危HPV的彙總分析（HPV 31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66和68）。（4）Aptima mRNA（Gen-Probe，San Diego，CA USA），檢測E6和E7 RNA，能夠篩查14種高危HPV亞型。敏感性和HC2相似（100％），但特異性更高（84％）。其中Cobas 4800系統是FDA在2014年批准的唯一用於HPV首選篩查的方法。
　　在良好篩查的人群中，HPV檢測和細胞學檢測的效果是等同的；但是在未篩查的人群中，HPV對於異常病變的發現域更大一些。
　　HPV 16陽性而細胞學正常的女性發生CIN3的風險為10％。
　　ASC-US的女性如果HPV任一亞型陽性，CIN3和癌症的5年累積風險為6.8％。
　　橫斷面研究中，高危HPV檢測癌前病變的敏感性優於細胞學，但對於浸潤癌則沒有這種優勢。不過高危HPV檢測對於未來的宮頸癌風險有預測價值。
　　在錐切後重復HPV的理想時間是18-24個月。
　　HPV檢測可以作為隨訪宮頸病變治癒情況的方法，因為其敏感性達85％-97％。HPV亞型的檢測有助於預測後續CIN3復發的風險。瑞典12 527例女性長達14年的隨訪中，HPV 16、18、31或33陽性的女性，14年CIN3的累積發生率超過28％，而HPV 35，45，52或58陽性的女性其發生率為14-18％，在HPV 39，51，56，59，66或68陽性的女性中不足10％。
　　高度病變治療後HPV檢測可以預測復發風險，持續感染的風險和下次復發的時間。40歲以上女性兩次錐切的時間間隔（中位2.6年）要短於40歲以下女性（6年），而HPV 16/18亞型的女性（1.8年）要短於其他高危HPV亞型（3.8-8.2年）。
　　HPV特異性和陽性預測值較差，限制了其作為首選篩查的應用，尤其是年輕女性。在老年女性中，更容易發生HPV持續感染，因此HPV檢測具有重要的臨床價值。
　　ASC-H而HPV陰性的女性在後續5年內發生浸潤癌的風險為2％。HSIL而HPV陰性的女性在今後5年發生CIN3和浸潤癌的風險分別為29％和7％。
　　在CIN2/3中HC2的假陰性為1-5％。在超過40歲、病灶較小的女性中假陰性更高一些。
　　高危HPV的檢出率隨著月經變化而變化。因此單次DNA檢測容易遺漏。
　　總體上，對於低資源環境的人群，HPV檢測太昂貴了。目前還有一種careHPV（Qiagen，Gaithersberg，MD，USA）套裝只需5美元，其效果似乎優於醋白檢測，類似細胞學和HC2。
　　目前對於65歲以上宮頸癌發生率資料的積累，終止宮頸癌篩查的年齡需要重新考慮。
　　減少細胞學和HPV檢測頻率可能會增加宮頸癌的風勝率。一項預測模型發現，如果5年一次細胞學和HPV檢測，會額外增加1/369例浸潤癌。
　　今後可能的研究防線：65歲以上沒有切除子宮女性中浸潤癌的發生率？甚麼因素導致了高危HPV的持續感染，如何評估這種持續感染？高危HPV陽性後理想的隨訪方案是甚麼？接種HPV疫苗後女性的篩查指南如何？