2型神經纖維瘤病--需要在專業機構中進行個性化治療

　　2型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 2，以下簡稱NF2）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，也就是說，由於患者自身的基因（NF2腫瘤抑制基因）出現了變異，導致身體多個部位腫瘤生長，從而引發出相應症狀，並且臨床表現多種多樣。最常見的臨床表現為顱內兩側前庭神經鞘瘤（也就是常說的聽神經瘤），同時可伴有或不伴有其他腫瘤、眼部病變和皮膚病變等。幾乎所有患者在60歲之前都會出現相應的臨床症狀，包括聽力喪失、白內障、視力下降、頭痛頭暈、背部疼痛、四肢無力、全身大包塊等。此病個體差異大，症狀輕重不一，病程持續時間長。
　　目前統計顯示，我國大約每2.5萬新生兒中就有1位NF2患者，而在人群中每4萬個人中就有1位NF2患者。也就是說，中國現約有4.24萬NF2患者，並且每年約有1000個新生兒患有NF2。這些患者中，約50％是遺傳了父母（即父母雙方至少一方患有NF2）的突變基因引起此病；其餘則都是自身胚胎髮育過程中，部分細胞NF2腫瘤抑制基因發生了新突變造成的。此後，所有患者將以常染色體顯性遺傳的特徵進行遺傳，即1名NF2患者與正常人結婚，將有1/3至1/2的可能性把此病遺傳給下一代。
　　目前國內治療NF2的效果不佳，主要原因是患者在得到大型醫院的專業治療前，接受了地方醫院的處理造成的。國內現均未採用國際的診斷和治療標準，地方各級醫院水平參差不齊，極易出現對此病誤診、漏診。而部分醫院未能有良好的醫療團隊，以至於片面的從單一角度去治療現有症狀，不能使患者得到全面、長期的指導和治療，等到患者因病情加重就診時，往往已經錯過最佳治療時機。所以，我們認為：對高危人群在出現症狀前進行基因檢測，以便讓發病患者能夠得到及時、最佳的診治，是NF2治療的關鍵。
　　由於NF2患者95％左右都有中樞神經系統腫瘤，故此病需要在以神經科學為主的大型專業醫院進行早期的診斷與治療。該大型專業醫院需要建立一個包括優秀神經外科專家、耳鼻喉科專家、眼科醫師、放射科醫師及研究人員在內的多學科醫療團隊，以開展對NF2高危人群的早期篩查並建立NF2患者資料庫、對發病患者實施個性化治療方案等。
　　我們真誠的希望，患者及家屬對NF2的臨床表現及遺傳規律能有更深入的瞭解，並且有機會接受全世界最先進的治療理念和醫療水平，共同攻克此病！
　　一、NF2診斷:
　　（1）2型神經纖維瘤病（NF2）臨床診斷標準：
　　曼徹斯特診斷標準（全世界採用的最新最廣泛的診斷標準）
　　已有症狀或病史
　　如伴有以下病變
　　1
　　雙側聽神經鞘瘤
　　無
　　2
　　家族史
　　一側前庭神經鞘瘤
　　或兩種NF2相關病變（腦膜瘤，膠質瘤，神經纖維瘤，神經鞘瘤，白內障）
　　3
　　一側聽神經鞘瘤
　　兩種NF2相關病變（腦膜瘤，膠質瘤，神經纖維瘤，神經鞘瘤，白內障）
　　4
　　多發腦膜瘤
　　兩種NF2相關病變（腦膜瘤，膠質瘤，神經纖維瘤，神經鞘瘤，白內障）
　　①、如經診斷符合上述四項標準之一，臨床診斷患有2型神經纖維瘤病。
　　②、金標準：進行基因檢測篩查，發現NF2基因突變、功能缺失即可確診。
　　鑑別診斷：
　　（1）、1型神經纖維瘤病：是由位於常染色體17q11的NF1腫瘤抑制基因突變引起的，遺傳和表現明顯不同的常染色體顯性遺傳的腫瘤綜合徵。臨床表現為多發的咖啡斑、多發的皮膚和皮下神經纖維瘤、叢狀神經纖維瘤、雀斑、視覺傳導通路的神經膠質瘤、Lisch結節和骨發育不良。
　　（2）、神經鞘膜瘤病：為第三類的遺傳性周圍神經腫瘤綜合症，並確定其由位於常染色體22q11的SMARCB1腫瘤抑制基因的突變相關。臨床症狀為多發除前庭神經鞘瘤外非真皮內的神經鞘瘤。
　　（3）、多發腦膜瘤：狹義的概念２個以上互不連接的腦膜瘤，並排除其他類型。而廣義的概念可包括原發、繼發(術後多發、放療後多發)與神經纖維瘤病合併、腦膜瘤病、家族性、合併其他顱內腫瘤等類型。多發性腦膜瘤的發生機制迄今尚不明確，主要通過神經影像學檢查明確，腫瘤多可手術切除。
　　（４）、散發前庭神經鞘瘤（單側聽神經鞘瘤）：好發於中年人（30-50歲），多數發生於聽神經的前庭段。本病屬於良性病變，主要由於腫瘤壓迫引起小腦橋腦角症候群，包括單側聽力減退伴、耳鳴、頭暈等，部分以頭痛、噁心嘔吐為首發症狀。結合影像學和聽力學檢查能夠確診。
　　二、NF2遺傳特徵：
　　2型神經纖維瘤病（NF2）是一種常染色體顯性遺傳性疾病。人體細胞中有23對染色體，一對為性染色體，其餘22對即為常染色體（圖1）。常染色體顯性遺傳病有以下幾個特徵：
　　①只要體內有一個致病基因存在，就會發病。
　　②此病與性別無關，男女發病的機會均等。
　　③在一個患者的家族中，可以連續幾代出現此病患者。
　　④無病的子女與正常人結婚，其後代一般不再有此病。
　　得此病的患者，多半是遺傳了父母的突變基因引起，其餘的則是因NF2腫瘤抑制基因突變引起。
　　三、NF2的臨床表現：
　　2型神經纖維瘤病臨床表現多樣，患病者常出現神經系統、眼睛及皮膚等多器官和部位的病變（如圖2）。患者可能偶然發現皮下包塊，或出現頭暈、耳鳴等症狀而就診，但因此病發病率低、醫患雙方均認識程度不夠，往往容易被忽略。患者僅接受了局部病變治療，忽略了整個病情的發展。故對於NF2早期症狀的發現可使患者及時接受診斷和治療，為患者今後改善生活質量打下基礎。
　　NF2主要病變及發生率：
　　神經系統病變
　　雙側神經鞘瘤         90C95％
　　其他顱神經腫瘤       24C51％
　　顱內腦膜瘤           45C58％
　　脊髓腫瘤             63C90％
　　髓外腫瘤             55C90％
　　髓內腫瘤             18C53％
　　外周神經系統病變     66％以上
　　眼部病變
　　白內障               60C81％
　　視網膜前膜           12C40％
　　視網膜錯構瘤          6C22％
　　皮膚病變
　　皮膚腫瘤             59C68％
　　皮膚斑塊             41C48％
　　皮下腫瘤             43C48％
　　真皮內腫瘤           極少見
　　1、神經系統的表現：
　　（1）、前庭神經鞘瘤：
　　雙側前庭神經鞘瘤是NF2的特徵表現，90％-95％的患者都有雙側前庭神經鞘瘤。由於個體差異，腫瘤生長的速度、大小和質地均不同。雖然99％的前庭神經鞘瘤是良性的，但是因為該腫瘤發生在橋腦小腦角（CPA）區域，毗鄰腦幹、面神經、舌咽神經和迷走神經等，腫瘤的生長往往壓迫這些重要的組織、神經結構，造成嚴重的症狀，手術不易全部切除腫瘤，所以前庭神經鞘瘤是NF2患者死亡的重要原因。
　　前庭神經鞘瘤引起的主要症狀為：聽力喪失和耳鳴。聽力喪失最初常常是單側的，可伴發耳鳴、眩暈、平衡失調、走路不穩等症狀。多數患者起初只是聽力下降，然後逐漸喪失聽力，部分患者可表現為突發性聽力喪失。一般認為，在未接受治療的情況下聽力能保持穩定兩年左右，而患者雙耳聽力喪失的幾率也是不同的
　　（2）、腦膜瘤：
　　一半左右患者會檢查出存在顱內腦膜瘤。患者顱內腦膜瘤常常為多發佔位，即通過影像學手段，能檢查出顱內多個部位均有腦膜瘤。
　　腦膜瘤產生的臨床症狀與其大小和生長位置相關。大腦凸面腦膜瘤常發展到較大體積才會有臨床症狀，包括頭痛、頭暈、記憶力下降、肢體無力、感覺障礙等。那些臨近顱底重要結構及椎管的腦膜瘤，早期就會引起很明顯的症狀。患者會出現頭痛、頭暈、噁心、嘔吐、面部疼痛、視力下降、一側肢體無力、走路不穩等症狀。
　　（3）、脊髓室管膜瘤：
　　NF2患者發生脊髓室管膜瘤概率為18-53％，佔髓內腫瘤中的75％，但是少於20％的室管膜瘤會引起臨床症狀。脊髓室管膜瘤產生的臨床症狀取決於它們沿脊髓長軸的大小和位置。典型的臨床症狀為平臥背 部疼痛，四肢無力，感覺障礙等。
　　（4）、神經鞘瘤（除前庭神經鞘瘤）：
　　神經鞘瘤沿顱內神經（III-VII,IX-XII）、脊神經和周圍神經長軸生長（見圖3）。51％以上的NF2患者患有（除前庭神經鞘瘤以外）顱神經鞘瘤，這些神經鞘瘤最常見於腦神經Ⅲ（眼球運動），Ⅴ（三叉神經）和Ⅶ（面神經），而出現相關臨床症狀，如眼球運動障礙、三叉神經痛、面部麻木、咀嚼困難、面癱、聲音嘶啞、喝水嗆咳等。
　　脊神經根的神經鞘瘤常常是多發的，幾乎佔髓外腫瘤的90％。神經鞘瘤可沿著周圍神經走行發生於任何部位， 43％-48％的NF2患者發現有呈結節狀皮下神經鞘瘤，即多發的皮下包塊，並常引起神經並對壓力敏感。
　　（5）、周圍神經系統疾病：
　　大多數NF2患者會發生周圍神經病變。常表現為：侷限性的肌萎縮、對稱性末梢感覺運動神經病變、多發單神經病變、足下垂等。發病年齡為7-41歲，症狀持續時間為3個月-50年不等。
　　2、眼科的表現（白內障、視網膜外膜和視網膜錯構瘤）
　　晶狀體渾濁（白內障）是診斷NF2重要依據，但小於50歲的患者出現才可認為是NF2的特徵。60-80％的NF2患者患有白內障，但輕重程度不同（圖4：①,②）。部分患者需要在最大散瞳後進行仔細的眼科檢查。主要出現漸進性和無痛性視力下降，視物模糊（霧蒙感）。
　　視網膜外膜是以突起的灰色邊緣為界，透明的、半透明的或灰白色的膜。80％的可見視網膜外膜，這些外膜通常不引起視力損害。
　　視網膜錯構瘤（6-22％的患者），在眼底鏡檢查時，表現是輕微隆起的包塊，最常見於黃斑。特徵性表現為增強的色素沉著，因增厚的厚度、灰白色的視網膜和視網膜外層組織的數量而不同。常引起視力下降。
　　3、皮膚的表現（皮膚斑塊、皮下腫瘤和皮內腫瘤）
　　皮下腫瘤沿外周神經走行生長，可見或觸及為梭形或結節狀隆起（圖4：⑥），出現於43-48％的患者，常常引起疼痛和壓力敏感。
　　皮膚斑塊是一片侷限、輕微隆起、粗糙不平的區域，典型病變小於2釐米且表現為色素沉著過度和多毛症（圖4：⑤）。10歲以下患者往往表現為無毛、光滑且柔軟的區域。
　　牛奶咖啡斑是NF2非特異性表現，可見於33-48％的患者，為皮膚上平坦的、色素過度沉著的區域，在NF2中經常是單發且不明顯。
　　皮內腫瘤較其他皮膚病變少見，表現為侵及皮膚的、邊界清楚的、柔軟的紫色病變。
　　四、NF2主要檢查手段：
　　1、神經影像檢查：因NF2中樞系統均可出現腫瘤，故通過頭部、全脊髓強化核磁共振檢查，基本能夠確定NF2患者存在腫瘤的部位、性質、大小、數量、與周圍組織結構毗鄰關係等。通過神經影像學檢查，不僅是能夠確診NF2的無創檢查，而且能夠全面的瞭解患者目前病情狀態，進行綜合的評價並建立治療框架，為手術、放療、隨訪等提供準確的信息。
　　2、聽力學檢查：主要包括純音測聽、腦幹聽覺誘發電位、言語測聽等。由於NF2常引起雙側聽力損害，患者通過上述檢查，能夠快速、無創、有效的發現對患者聽力改變和受損程度，併為指導手術和術後聽力重建提供指導，提高生活質量。
　　3、眼科檢查：包括視力、視野，裂隙燈檢查和眼底成像等。NF2眼部病變較其他不是特別明顯，病變過程緩慢，不容易被察覺。早期眼科檢查能夠及時發現眼部病變，為確診和篩查提供便捷方法。此外，由於顱內病變引起顱內壓升高或視神經受損，也能通過此類檢查及時發現。
　　4、病理學檢查：對於手術切除的中樞神經系統及皮膚腫瘤，需要進行病理學檢查明確其性質，包括腫瘤類型、分化、良惡性程度等，對於疾病確診、轉歸有著重要的指導意義。
　　5、基因學檢查：此項檢查為確診NF2疾病的金標準，包括DNA分析、基因測序、突變位點及方式確定等，可通過採集外周血及切除腫瘤標本進行檢查。一方面，當患者確定存在某個突變，家庭高危成員的DNA中就有可能也被檢測出這個突變基因。通過對所有外顯子直接進行基因序列分析和探針擴增的聯合應用，基因突變檢測敏感度達91-95％。另一方面，對於新發NF2的患者（可能有鑲嵌現象），對其血樣和腫瘤樣本進行外顯子掃描的分層分析，並結合通過多重連接依賴性探針擴增進行缺失和複製分析，將會檢測出80-85％的突變。
　　6、電生理檢查：包括神經誘導研究和針肌電圖描記。NF2引起周圍神經性病變，通過此類檢查科對影像學未發現的周圍神經腫瘤、或導致局部神經病變的非腫瘤病變有重要診斷作用。
　　五、NF2的治療：
　　2型神經纖維瘤最合理的治療手段主要包括三點：1、危險人群的篩查；2、早期診斷、密切隨訪；3、以及在此病自然病程發展特點的基礎上，建立完善的治療框架。
　　1、外科手術治療
　　1）、前庭神經鞘瘤（聽神經瘤）：
　　若患者經核磁明確患有雙側前庭神經鞘瘤，手術全切腫瘤是有效地治療方法。小的前庭神經鞘瘤（直徑小於3cm）早期外科治療可保存患者30-65％的有用聽力和75-92％的面神經的正常功能。該治療體系目前普遍應用於雙側聽力完整的患者。當一側聽力保留成功時，可考慮雙側的腫瘤切除術。即使聽力已喪失，早期的腫瘤移除可能有助於保持蝸神經的完整性，從而可通過耳蝸植入術使患者恢復聽力。但是當腫瘤增大超過2-3cm時，手術風險（如面癱，後組顱神經損傷）將隨著腫瘤的生長而增加。
　　2）、腦膜瘤:
　　NF2患者如患有腦膜瘤，目前可採用外科手術切除。大多數大腦半球和脊椎管的腦脊膜瘤，由於位於大腦及脊髓表面，可較安全的完整切除。對起源於顱底的腦膜瘤，由於位置深在，周圍存在重要的神經血管等結構，如手術完整切除腫瘤，可引起嚴重的神經系統併發症。故一般先進行腫瘤大部分切除，對於包繞重要神經、血管等手術受限區域的殘留腫瘤，可在術後採用立體定放射（γ―刀）輔助治療。
　　對於多發腦膜瘤，特別是生長區域比較分散的腦膜瘤，可先對引起症狀的大腫瘤進行切除。對於未治療的腫瘤，可採取3-6各月定期複查，如有生長或引起不適症狀可手術切除。
　　3）、脊髓室管膜瘤:
　　手術可有效治癒攜有症狀性的脊髓室管膜瘤，連續的觀察在無症狀腫瘤的治療中最常用。這些室管膜瘤常因靜止和無症狀而存在多年，由於伴隨的風險而避免了手術的需要。術後最好的神經功能的預後就是術前的狀態；因此，詳細的神經學檢測來評估早發的症狀和體徵可能助於確定最佳手術時間。如果全切，可不用術後的輔助療法。
　　4）、其他神經鞘瘤（除前庭神經鞘瘤外）
　　除前庭神經鞘瘤外的其他顱神經鞘瘤（三叉神經鞘瘤、面神經鞘瘤、舌咽神經鞘瘤等）和周圍神經鞘瘤，當其引起症狀性的損害時，主要建議通過外科早期切除治療，效果較好。
　　5）、星形細胞瘤
　　手術切除仍就是症狀性星形細胞瘤治療的主要手段，輔助的放射療法可用來治療殘留彌散的星形細胞瘤，且散發病例（非NF2患者）可能提高生存率，在NF2的適用性仍不確定。
　　6）、周圍神經系統疾病
　　周圍神經病變的治療與NF2患者其他症狀的治療不同，主要原則為對症處理，包括神經性疼痛的內科治療（如加巴噴丁，普瑞巴林）、緩解治療和預防。
　　7）、眼科病變（白內障、視網膜前膜、視網膜錯構瘤）
　　只有10-25％的NF2患者白內障影響了視力，可能需要摘除，並進行晶體人工植入。視網膜前膜極少部分會引起視力下降，一般無需處理。而部分視網膜錯構瘤引起視力下降、視野卻損時可通過手術或激光治療。（具體治療方案請諮詢眼科醫師）
　　2、放射治療
　　在不延誤治療的同時為避免手術風險，患者也可以選擇立體定向放射治療（γ―刀等）。或者對於大部分術後殘餘的腫瘤，均可選擇放射治療。一般認為，通過這種局部放射，能控制在腫瘤在穩定體積，部分腫瘤能夠壞死囊變從而體積減小。對於不願意接受手術治療的患者來說，是個較好的選擇。
　　但是，長期立體定向放射治療需要接受持續的局部照射，部分腫瘤接受放射後可能誘發惡性病變，故其成為首選治療NF2聽神經鞘瘤的方案還有待進一步證實。此外，由於長期放射治療後引起的瘢痕形成增加了今後手術中保留面神經功能難度，並且影響前庭蝸神經功能和活性，為進一步聽力重建造成了困難。
　　3、藥物治療
　　目前，國際研究發現部分藥物能夠有效控制甚至縮小腫瘤體積，目前國際已經開始使用藥物治療NF2腫瘤。通過口服或靜脈注射藥物來減小腫瘤體積，控制腫瘤生長（作用機制詳見藥物說明）。
　　藥物治療主要適應症：（1）、全身腫瘤生長嚴重，需多方面控制的患者、（2）腫瘤巨大、毗鄰重要組織結構，在進行外科手術前需要使腫瘤體積縮小的患者（3）、放療效果不佳、反應嚴重的患者。
　　相比較手術和放射治療來說，藥物治療同時控制全身的腫瘤，並且無創傷、副作用較小，能夠更好減輕患者的症狀，提高生存質量。但是，由於患者之間存在個體差異，腫瘤藥物敏感度不同，對部分患者可能沒有作用。其次，此類藥物需要長期使用，費用較高。
　　4、聽力重建技術
　　由於90C95％的NF2患者都會出現雙側前庭神經鞘瘤，從而引起的雙側聽力喪失。故需要進行相應聽力重建來提高患者聽力，改善生活質量。
　　當患者雙側聽力喪失但擁有解剖上和生理上完整的蝸神經時，可選擇耳蝸植入（cochlear implant，CI）永久改善聽力。當蝸神經生理功能完整性破壞時，聽覺腦幹植入（auditory brainstem implant，ABI）可能成為其聽力重建較好的選擇。攜帶這些植入電極的NF2患者在環境聲音和唇讀法輔助下可獲得有限的幫助，但僅僅是極少的聲音也能明顯改善語言理解力。
　　五、 NF2病高危人群的篩查：
　　根據2型神經纖維瘤病多種臨床表現的研究表明，該病的表型表達和自然史在家庭成員間極為相似，但在NF2患者家庭間存在較大差異。目前已證實，特殊類型的基因型和表現型之間存在聯繫，這些基因型-表現型效應與死亡相關風險、腫瘤生長種類等有直接關係。
　　目前基因檢測技術水平已經有了很大進步，對於攜帶這個疾病的遺傳形式患者，對所有外顯子直接進行基因序列分析和探針擴增的聯合應用，這個突變的檢測敏感度達91-95％。新患NF2的患者，對其血樣和腫瘤樣本進行外顯子掃描的分層分析，並結合通過多重連接依賴性探針擴增進行缺失和複製分析，將會檢測出80-85％的突變。
　　下列4類人群為NF2的危險人群：
　　1)       一級親屬患有NF2（包括父母、兄弟姐妹或孩子）
　　2)       30歲前患有一側前庭神經鞘瘤或腦膜瘤
　　3)       患有多發脊髓腫瘤（神經鞘瘤、腦膜瘤）
　　4)       患有皮膚神經鞘瘤
　　凡符合上述四項之一的患者，迫切需要進行全面的臨床篩選和長期的隨訪。建議到專業的醫療機構進行基因檢測，已確定是否患有NF2
　　六、 NF2患者的隨訪：
　　因為NF2的發病過程是漸進性的、變化多樣的，無法一次性治癒，每位患者之間的病情也是不同的。因此，歐美國家通過大型專科醫療研究機構，已經對開展了建立NF2患者資料信息庫和標本信息庫，從而能夠更好的對患者開展指導個性化的治療，並進行終身隨訪。目前，我國還未開展此類項目。我院現已開展此類疾病治療的相關研究，並採用國際最新的治療規範以及相關藥物。並對我院收治NF2患者進行長期的隨訪。我們將通過電話、郵件等方式定期聯繫患者及其家屬，瞭解患者目前的生活情況，並提出合理化建議。如您或您的家屬接到我們的隨訪電話（010-67050629/13811433612），請配合工作人員的調查，我們會根據目前患者實際情況，給出相關檢查與個性化的治療方案。