睪丸症的治療在今天已取得重大成就。五十年前，診斷為轉移性睪丸癌就意味著1年內死亡的可能性為90％。而如今睪丸癌的治癒率預計可達95％，轉移性睪丸癌的治癒率也達到80％。
來自美國印第安納州大學醫學院的Hanna和Einhorn醫生聯合撰寫了睪丸癌新進展的綜述，著重介紹了近年來的新發現、臨床護理的新進展及關於治療方法現存的一些爭議，綜述發表在2014年11月20日新出版的新英格蘭醫學雜誌（The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE)。
睪丸癌在美國的發病率在過去20年中逐步升高，白種人發病率最高，而黑人發病率最低。在北歐一些地區發病率增加了一倍，在丹麥和挪威有1％的男性終生都將接受睪丸癌診斷檢查。
遺傳和環境因素對於發病率的增長有一定影響。在兄弟患睪丸癌的人群中，患睪丸癌的風險增加8-10倍，如父親患睪丸癌，其子的患病風險增加4-6倍。遺傳疾病也與患睪丸癌的風險增加相關，如唐氏綜合徵和睪丸發育不全綜合徵。
2％至5％的男孩在出生時患隱睪症，它是最具特徵性的睪丸癌風險因素。行睪丸固定術的時間對將來患睪丸癌的風險也有影響。一項對16983例男性隱睪病的研究顯示，13歲後進行手術者患病相對風險升高，表明男孩青春期荷爾蒙水平變化是風險因素之一。儘管如此，90％的睪丸癌病例沒有隱睪病史。
近期的研究闡明瞭正常生殖母細胞惡變為生殖細胞腫瘤的演變機制。生殖細胞瘤導致了歸類為內管生殖細胞瘤形成的前體病變。約90％的生殖細胞瘤與相鄰內管生殖細胞瘤相連，5年內發展成睪丸癌病變的風險達到50％。
內管生殖細胞瘤源自生殖母細胞，保持有發展成為生殖細胞和身體組織的能力；雖然這樣的生殖母細胞可被視為多能幹細胞，但它們未能分化成精原細胞。進入青春期後激素水平的變化才使內管生殖細胞瘤具有侵襲力。
精原細胞瘤由類似於生殖母細胞的轉化生殖細胞組成，但分化過程被阻斷。胚胎癌細胞與未分化幹細胞相似，它們的基因表達模式與類似於幹細胞及內管生殖細胞瘤；絨毛膜癌和卵黃囊腫瘤是胚胎外分化，而畸胎瘤則是體細胞分化。
易患睪丸癌的多個基因位點已通過研究獲得了鑑定。在12q21檢測到效應最高的變種，編碼蛋白質的基因位點參與了KITLG-KIT信號傳遞。內管生殖細胞瘤的產生可能涉及子宮內異常活化的KITLG-KIT，過度表達的胚胎轉錄因子抑制細胞凋亡，增強細胞增殖，累積生殖母細胞突變。
通過表觀遺傳調節不同的基因表達，包括DNA甲基化，可形成不同組織學亞型。生殖母細胞攜帶幾乎完全脫甲基化DNA，促使細胞複製過程中的突變累積和促進管內生殖細胞瘤的生長。生殖細胞瘤的低甲基化模式與原生殖細胞來源的精原細胞瘤和非精原生殖細胞瘤中一致。
多數患者確診睪丸癌時處於I期，睪丸腫塊是主要症狀表現。患者自述背痛（腹膜後淋巴結增大）或咳嗽、咯血、疼痛和頭痛等轉移性疾病的症狀往往不常見。陰囊超聲檢查發現一個低迴聲腫塊可診斷睪丸癌。睪丸活檢不應進行，因為可能汙染陰囊或改變腫瘤的淋巴引流。徹底的腹股溝睪丸切除術既是診斷也是治療方法。
病理學家採用免疫組化分析確定腫瘤的組織學構成（包括腫瘤各種組織形態的百分比），獲取腫瘤大小、是否有淋巴浸潤等關鍵信息。疾病的準確分期至關重要，應當通過CT掃描胸腹部和骨盆以及測定人絨毛膜促性腺激素β亞群（β-hCG)、甲胎蛋白（AFP）和乳酸脫氫酶未確定，後者雖不具睪丸癌特異性，但卻是多種疾病的指標。
I期精原細胞瘤
大多數I期精原細胞瘤患者臨床行睪丸切除術可獲得痊癒。在有效化療出現之前，輔助放療多年以來一直是標準治療，它被認為有助於治癒疾病。過去20年中，放療的劑量和放療野已顯著減少，而在許多實例中放射治療已完全被淘汰。
今天的大多數患者採取主動監測治療，但仍有些接受20Gy的腹膜後淋巴結照射治療（有時包括腹股溝淋巴結，取決於患者曾經的手術是否累及腹股溝，盆腔或陰囊區）或輔以卡鉑治療。更多復發病例進行監測而非放化療（20％vs.4％)，不論最初選擇何種方案，患者的長期存活率都接近100％。
最近的一項研究顯示，累及睪丸網或原發腫瘤直徑大於4cm是一個疾病復發的風險因子。在一項對1822例I期精原細胞瘤患者的研究中，中位主動監測時間為15.4年，19.5％的疾病複發率，復發中位時間為13.7個月。10年生存率為99.6％。
根據NCCN指南，主動監測內容包括：查體、測定腫瘤標誌物水平（AFP和β-hCG)、腹部和盆腔CT，監測間期：前2年為每34個月一次，第34年為每612個月一次，以後每年一次。
II期精原細胞瘤
對於腫瘤體積小的II期精原細胞瘤（病灶侷限於腹膜後淋巴結，且淋巴結直徑≤3cm）患者，標準治療仍是3036Gy腹主動脈旁和同側髂淋巴結照射。而其他患者首選治療方法是化療，三個週期的博萊黴素+依託泊苷+順鉑（即BEP)，或四個週期的依託泊苷+順鉑。
化療是腫瘤巨大病人的首選，因為單放療的疾病複發率較高。98％的患者可治癒。殘餘腫塊進行影像學評估，化療後常見粘連形成。由於手術切除的挑戰性以及和精原細胞瘤殘餘的發生率較低，因此通常腫塊直徑未超過3cm時不切除而是進行觀察。
腫塊直徑超過3cm則是精原細胞瘤高危型，完成治療6周後可進行PET影像學檢查來決定採取切除或觀察的處置方法。
I期非精原細胞性生殖細胞瘤
大多數患非精原細胞性生殖細胞瘤（除精原細胞瘤之外的各種病理類型）均為I期。睪丸切除術後的治療方案有主動監測、保留神經性腹膜後淋巴結清掃術，一二個週期的BEP輔助治療；幾種備選方案均可獲得99％的長期治癒率。
根據是否出現淋巴管浸潤將患者分為高危人群（監測後複發率達50％）或低危人群（監測後複發率為15％)。
Kollmannsberger近期的研究結果顯示，在1034例I期非精原細胞性生殖細胞瘤患者中，對患者進行主動監測，不管最初風險類別如何，長期治癒率均達到99％。對於遵守治療的患者幾乎全部實施監測。
NCCN指南建議的隨訪計劃是第1年每12月/次，第2年每2月/次，第3年每3月/次，第4年每4月/次，第5年每6月/次，此後每年1次。
隨訪檢查內容包括：胸部X線、體檢和腫瘤標誌物水平檢測。腹部CT檢查，建議第1年每34個月/次，第2年每46月/次，第34年每612月/次，第5年1次，此後每12年1次。
一些臨床醫療中心傾向於對低危患者採取監測對高危患者採取輔助治療的做法。一項745例受試者的試驗結果提示，當出現淋巴管浸潤時，推薦BEP輔助治療，但它不是必需的；如未見淋巴管浸潤，推薦BEP輔助治療或主動監測，但不是必需的。
出現淋巴管浸潤的患者中約41％在主動監測期間復發，未出現淋巴管浸潤的患者中13.2％復發。BEP治療一個週期後，淋巴管浸潤的患者僅3.2％復發，而沒有淋巴管浸潤的患者疾病複發率僅1.3％。
作者認為，出現淋巴管浸潤的患者進行一個週期的BEP治療便能夠降低復發幾率，這些患者卻被要求BEP治療三個週期。也有人對這種策略提出擔憂，認為病理分期和結果解讀並非普遍準確，BEP治療一個週期的長期風險尚未可知。
另一種做法是腹膜後淋巴結清掃術，如果清掃術後未檢測到病灶，它可降低化療的可能性並省去腹部CT的必需性。
II期非精原細胞性生殖細胞瘤
對於腫瘤體積小的II期非精原細胞性生殖細胞瘤（病灶侷限於腹膜後淋巴結，且淋巴結直徑<3cm）和睪丸切除術後血中β-hCG和AFP
水平正常者，一般採取腹膜後淋巴結清掃治療方法，但必須注意個體化。
對於腫瘤體積大的II期非精原細胞性生殖細胞瘤和癌症標誌物水平升高者應予以化療（BEP三個週期或依託泊苷+順鉑四個週期），治癒率達到9599％。
對於血清學完全緩解但持續性腹膜後淋巴結腫大的II期或III患者，腹膜後淋巴結清掃術是化療後的標準治療。但業內對化療後血清學和影像學證明緩解的患者實施腹膜後淋巴結清掃的作用存在爭議。
如果CT檢查腹膜後淋巴結正常，作者不提倡進行腹膜後淋巴結清掃。採用這種做法的15年癌症相關生存率是97％。另一些研究者推薦化療後進行腹膜後淋巴結清掃，原因是在一些CT
檢查腹膜後淋巴結大小正常的患者中發現了生殖細胞瘤和畸胎瘤。一項調查化療後行腹膜後淋巴結清掃的薈萃分析結果顯示，70％患者出現壞死，25％患者出現畸胎瘤，5％患者腫瘤呈活動性。接受監測的患者中，複發率合併估計為5％，腹膜後淋巴結復發的患者為3％。
在此項分析中，15名在腹膜後淋巴結復發的男性患者中僅2例因病死亡。如果血清學和影像學檢查表現為完全緩解且主動監測，約95％的患者可避免化療後行腹膜後淋巴結清掃。
III期睪丸癌
1965年順鉑的發現是腫瘤學一個歷史性標誌性事件，它徹底改變了睪丸癌的治療狀況。1974年將順鉑加到長春鹼+博萊黴素的方案獲得了64％的5年生存率結果；與同時代的化療相比較是前所未有地進步。
紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）的研究人員根據一項III期臨床的出色結果，確立了依託泊苷+順鉑化療4個週期為低危患者標準方案，由BEP取代了順鉑+長春鹼+博萊黴素的方案。研究發現低危患者採用BEP治療三個週期，與治療四個週期的療效相等。
轉移性癌症低危患者仍以BEP治療三個週期或依託泊苷+順鉑治療四個週期為標準方案。直接比較這兩種方案在低危患者中的療效發現，BEP三週期療效更好（BEP三週期在第四年的無事件生存率為91％而依託泊苷+順鉑四周期為86％)，雖然差異不顯著。
化療後影像學檢查異常的殘餘腫瘤處置需要專業手術和個性化護理，由泌尿科、胸外科、普通外科和耳鼻喉科醫生共同參與。這類患者應轉診到睪丸癌治療經驗豐富的醫療機構。
1997年，國際生殖細胞癌協作組出臺了風險分層系統。該系統考慮了原發腫瘤部位（睪丸與縱隔），轉移部位和血清腫瘤標誌物水平的波動來估計風險類別。分別定義了三類風險人群：低風險（治癒率>90％)，中風險（治癒率75％)，及高風險（治癒率50％)。
低危患者採用BEP三週期或依託泊苷+順鉑四周期方案，中、高危患者接受三聯藥物療法（通常BEP或依託泊苷+異環磷酰胺+順鉑[VIP]）四周期。中、高危患者的治癒率無法超越那些完成四周期BEP或VIP治療的患者。
一些研究者主張在BEP治療第1或2週期後根據腫瘤標誌物水平的下降率加強治療。回顧性分析表明，這一策略使得需要挽救治療的復發病例減少，總生存率提高。近期研究顯示，紫杉醇+異環磷酰胺+
順鉑的方案(TIP)在高危人群中獲得74％的完全緩解率，3年期總生存率為97％。一項比較BEP與TIP
的隨機試驗仍在進行中。(ClinicalTrials.gov註冊編號：NCT01873326)。
複發性疾病
哪種方法治療復發生殖細胞腫瘤最有效，這是個有爭議的問題。化療初治後復發的患者應優先轉診至睪丸癌治療經驗豐富的醫療機構，仍有可能通過二線甚至三線治療獲得痊癒。VIP、長春鹼
+異環磷酰胺+順鉑、TIP等均為常用治療方案。
1986年，美國印第安納大學研究人員發現大劑量化療對復發的生殖細胞瘤仍有效，甚至三線治療也可治癒患者。1996年，印第安納大學又進行了外周血幹細胞移植替代骨髓移植治療復發的生殖細胞瘤。順鉑一線化療後疾病進展的前184例患者，採取大劑量化療和外周血幹細胞移植的方法，經二線治療和三線及後續治療的治癒率分別達到70％和45％。
部分患者在大劑量化療第一週期與第二週期間腫瘤標誌物水平升高。大劑量化療第二週期後幾乎全部患者都出現腫瘤標誌物水平下降。該亞組中28％患者處於無病期。依託泊苷的累積劑量與白血病的風險增加有關，這184例患者中3例患急性白血病。
MSKCC的研究人員也曾對高劑量化療的效果進行評價，以紫杉醇+異環磷酰胺為誘導化療，結合幹細胞動員，隨後進行三個週期的卡鉑+依託泊苷大劑量化療以及外周血幹細胞移植，獲得5年生存率為52％。
大劑量化療降低患者體內腫瘤標誌物水平的效果令人滿意。無進展生存率和總生存率結果優異，即使腫瘤標誌物下降程度不盡如人意，也可以取得治癒的結果。
兩個前瞻性III期臨床試驗旨在區別大劑量化療與標準化療在挽救治療中的作用，結果顯示好壞參半。隨機化進行四個週期或三個週期VIP治療後，再同樣接受一個週期的大劑量卡鉑+依託泊苷+環磷酰胺，兩組的生存率未見顯著差異。
第二項試驗則比較了一個週期的VIP隨後大劑量卡鉑+依託泊苷三個週期(組A)與三個週期的VIP隨後大劑量化療一週期(組B)的效果差異。試驗進行至216例受試者入組後終止，原因是組B的患者死亡率過高。
A組和B組的1年期總生存率分別是80％和61％，治療相關的死亡率分別是4％和16％，大劑量化療週期長顯得更有益。最新的5年期總生存率在A組和B組分別是49％和39％，仍然支持多週期化療方案。
患者選擇問題是目前臨床治療面臨的挑戰，需要確定哪些患者應接受標準的挽救性化療，哪些應接受大劑量化療及外周血幹細胞移植。復發患者被劃分成不同的風險類別。
在一項納入1500例受試者的研究中，大劑量化療對於高危人群似乎更為有效，包括預後最差的患者組，在該組的治療中，大劑量化療的治癒率為27％而標準劑量的挽救治療僅有3％的治癒率。
其他研究表明，包括原發性縱隔非精原細胞性生殖細胞瘤在內的高危人群，可通過大劑量化療治癒，而採用標準劑量治療方案很少取得這樣的結果。
一些醫生主張對大多數患者以大劑量化療作為二線治療，另一些醫生建議僅對高危患者採取大劑量化療，高危患者指那些接受異環磷酰胺化療後復發或兩線標準挽救化療後復發的患者。
目前正在進行中的TIGER試驗，是初始挽救化療治生殖細胞瘤的隨機化III
期臨床試驗，研究旨在比較標準化療與大劑量化療對於復發患者的療效。在試驗中，患者被隨機化分配，接受四個週期的TIP或二個週期的異環磷酰受+紫杉醇治療，隨後同樣接受三週期大劑量化療卡鉑+依託泊苷。
患者生存
儘管大部分患者被確診為睪丸癌後仍然生存，臨床醫生必須注意降低治療的長期風險，限制不必要的發病率和早期死亡。Walraven等在2500例病例中探討了診斷影像學與繼發性癌症的關聯性問題，他們的報告認為繼發性癌症的風險並未因此升高。
然而研究的中位隨訪時間11年，尚不足以觀察到新發生的繼發腫瘤。照射治療已被認為是繼發性癌症的危險因子。研究認為化療也是腎、甲狀腺、膀胱、胃、胰腺腫瘤以及淋巴瘤和白血病的危險因子。
睪丸癌生存者也需要面對疾病遠期復發(即痊癒2年以後復發)風險，面對代謝綜合徵、心血管疾病、不育、神經毒性、腎毒性和肺毒性、雷諾現象、心理障礙、性腺功能減退、乏力、抑鬱和骨質疏鬆症等。男性患者經腹膜後淋巴結清掃術後可能發生逆行射精。
迄今為止，這是瞭解睪丸癌倖存者的鉑類化療長期毒性與遺傳易感性最為全面的研究。
結論
雖然大多數睪丸癌可以治癒，預期的生存時間超過十年，然而世界各地每年仍有成千上萬男性死於睪丸癌，許多臨床挑戰依然存在。晚期睪丸癌的主要治療仍是細胞毒藥物化療。分子靶向治療早期嘗試結果令人失望。
同時，全球研究者們繼續跨地區合作開展臨床試驗，共享研究發現，探討懸而未決的問題。正是這種合作精神令男性睪丸癌得以治癒取得了令人矚目的進展。
