胃腸道與心血管
就NSAIDs的常見副作用而言，有一個大致的(不是絕對的)規律，即胃腸道與心血管的安全性之間存在蹺蹺板現象。胃腸道安全性高的選擇性NSAIDs，則心血管安全性較低;胃腸道安全性低的非選擇性NSAIDs，則心血管安全性較高;而低度選擇性NSAIDs，則胃腸道與心血管的安全性相對適中。
在心血管安全性方面，既往沒有心血管危險因素，或危險因素<2個的患者，服用選擇性或非選擇性NSAIDs，其心血管事件的發生率<1/100人/年;而對於高齡男性，已患有心血管疾病，或存在有多個危險因素者，其心血管事件的發生率則可達到3/100人/年。不同的藥物之間，在心血管危險性方面可能存在較大的差異。
腎臟
非選擇性和選擇性NSAIDs均存在腎毒性的問題，但在普通人群，這種副作用的發生概率遠低於胃腸道副反應。NSAIDs的腎毒性主要包括以下幾種不同的臨床表現：腎前性氮質血癥、低腎素性醛固酮減少症、高血壓、鈉瀦留、急性間質性腎炎、腎病綜合徵等。
NSAIDs導致腎前性氮質血癥，主要是其抑制前列腺素、影響其對腎臟有效血流量的調節作用。當腎臟灌流有下降或下降趨勢者，如心功能不全、低蛋白血癥、老年人等，前列腺素可以有效提高腎臟的灌流，如果前列腺素被NSAIDs抑制，就可出現水腫、高血壓、急性腎功能衰竭等臨床表現。
高血壓
高血壓是非選擇性和選擇性NSAIDs的常見不良反應。NSAIDs導致血壓增高，可能在NSAID相關心血管風險發病機制中起到一定的作用。血壓增高與NSAIDs的種類和劑量可能存在一定的關係。既往血壓正常者用藥後可發生高血壓;已患有高血壓者則可能出現病情加重;高血壓已經用降壓藥控制平穩者，可能因為使用NSAIDs導致血壓不穩定。
肝臟
肝毒性是非選擇性和選擇性NSAIDs的少見不良反應，除少數幾個藥物外，NSAIDs的肝毒性多是輕微的肝酶增高。
儘管與NSAIDs相關的肝毒性非常少見，但該不良反應卻是NSAIDs不獲批准或撤市的最常見原因。總的來說，肝毒性是異質性的，而且使用NSAID的肝毒性風險並不高。相比之下，對乙酰氨基酚的肝毒性可導致急性肝功能衰竭。是美國肝移植的主要原因之一。
皮膚黏膜
NSAIDs的皮膚不良反應很常見。NSAIDs的藥物相關皮損目前還缺乏廣泛的流行病學研究資料，但估計臨床上27%的藥疹是由服用NSAIDs所致。NSAIDs的皮膚不良反應大多數比較輕微，多是麻疹樣皮疹，及時停藥後數日即可消失。也可以表現為固定型藥疹、多形性紅斑、假卟啉症、光敏感等。
呼吸系統
部分患者攝入阿司匹林或NSAIDs後，可觸發哮喘或鼻炎的發作，也可導致呼吸系統疾病惡化。後者與上、下呼吸道黏膜的炎症、進展性鼻竇炎、鼻息肉病及哮喘有關。阿司匹林和NSAIDs的這種反應，可能與其抑制保護性前列腺素的合成、而導致嗜酸性細胞和肥大細胞合成半胱氨酰白三烯增多有關。選擇性NSAIDs上市十年以來，尚未發現其出現阿司匹林樣、導致呼吸系統疾病惡化的病例，提示呼吸系統疾病患者使用昔布類藥物可能是安全的。1990年代，尼美舒利在歐洲上市時，其中一個主要的特點就是沒有阿司匹林樣的呼吸系統副作用，可以安全地使用於呼吸系統疾病患者。
血液系統
應用NSAIDs的患者出現貧血時，首先考慮胃腸道出血或失血，需立即查明原因。
NSAIDs導致的骨髓抑制非常罕見。過去認為保泰松可以導致再生障礙性貧血，已經不在國內市場上應用。雙氯芬酸可導致粒細胞缺乏症，但發生率非常低，資料顯示其歸因發病率為0.14/(100萬人/年);95%CI，0.01～0.28。
NSAIDs對血液系統最主要的影響是抗凝作用。非選擇性NSAIDs抑制血小板的COX-1，減少TBA 釋放，因而抑制血小板的聚集。因此，阿司匹林和非選擇性NSAIDs可以延長出血時間。如果非選擇性NSAIDs與抗凝劑或阿司匹林聯用使用，會明顯加劇這種抗凝作用和延長出血時間。因為血小板只有COX-1，選擇性COX-2抑制劑不影響血小板功能，所以如果NSAID治療的利大於弊時，選擇性NSAIDs亦可用於接受華法林等抗凝治療的患者，但需要嚴密監測出凝血狀態，以免出現消化道出血。另外，手術前後需要使用NSAIDs者，也是考慮選擇性NSAIDs，以免增加術中或術後出血。
中樞神經系統
NSAIDs的中樞神經系統不良反應也不常見。各種NSAIDs都可能發生無菌性腦膜炎，其中服用布洛芬出現無菌性腦膜炎的報道比較多。老年患者使用吲哚美辛還有發生精神病及其他心理狀況改變的風險。
