為甚麼癌症難以治療？

　    1、癌症為啥這麼難治
　　在我長大的過程中，癌症和艾滋病是最恐怖的疾病名詞。如果你問我，癌症和艾滋病哪個會先被攻克？我的答案肯定是艾滋病。
　　癌症為啥那麼難搞？我看來有三個主要原因。
　　第一個原因是癌症是“內源性疾病”： 癌細胞是病人身體的一部分。 對待“外源性疾病”，比如細菌感染，我們有抗生素。抗生素為啥好用，因為它只對細菌有毒性，而對人體細胞沒有作用，因此抗生素可以用到很高濃度，讓所有細菌死光光，而病人全身而退。
　　搞定癌症就沒那麼簡單了，癌細胞雖然是變壞了人體細胞，但仍然是人體細胞。所以要搞定他們，幾乎是殺敵一千，自損八百的勾當，這就是大家常聽到的 “副作用”。比如傳統化療藥物能夠殺死快速生長的細胞，對癌細胞當然很有用，但是可惜，我們身體中有很多正常細胞也是在快速生長的，比如頭皮下的毛囊細胞。毛囊細胞對頭髮生長至關重要，化療藥物殺死癌細胞的同時，也殺死了毛囊細胞，這是為啥化療的病人頭髮都會掉光。負責造血和維持免疫系統的造血幹細胞也會被殺死，因此化療病人的免疫系統會非常弱，極容易感染。消化道上皮細胞也會被殺死，於是病人嚴重拉肚子，沒有食慾，等等等等。
　　這樣嚴重的副作用，讓醫生只能在治好癌症和維持病人基本生命之間不斷權衡，甚至 “妥協”。所以化療的藥物濃度都必須嚴格控制，而且不能一直使用，必須一個療程一個療程來。如果化療藥物也能像抗生素一樣大劑量持續使用，癌症早就被治好了。這是我為甚麼覺得艾滋病會比癌症先被攻克的主要原因，畢竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。
　　第二個癌症難搞的原因是癌症不是單一疾病，而是幾千幾萬種疾病的組合。 世界上沒有完全一樣的兩片樹葉，世界上也沒有兩個完全一樣的癌症。
　　比如肺癌，這是在中國癌症中新任第一殺手，30年來發病率增加465％。中國現在每年近60萬肺癌病人，美國也有16萬。常有人問我：美國有甚麼新的治肺癌的藥麼？我說：有是有，但是隻對很小一部分病人有用。比如諾華最新的抗肺癌藥Ceritinib上禮拜剛被FDA批准，它對1％左右的肺癌有很好的效果。但為啥我們研究了這麼久的新藥只對1％的病人有效呢？
　　肺癌簡單按照病理學分類，分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。那是不是肺癌就這兩種呢？不是的。我們知道，癌症是由於基因突變造成的，而每一個癌症裡的突變基因數目不止一個，千差萬別。最近一項系統性基因測序研究表明，肺癌病人平均每人突變數目接近5千個！這麼多的變量隨機組合，導致每個病人都有點不同。中國這60多萬肺癌病人，其實更像60萬種不同的疾病。
　　當然，這不是說我們需要60萬種不同的治療肺癌的藥。因為5千個突變裡面，只有幾個突變是關鍵的，抓住了這幾個關鍵基因，我們就有可能開發比較有效的藥物。但是無論如何，製藥公司新開發的藥，即使是靈丹妙藥，也不可能治好所有的肺癌病人。回到剛才的問題，為啥諾華的新藥Ceritinib只對1％的肺癌病人有效？因為Ceritinib針對的是突變的ALK基因，而只有1％左右的肺癌病人才有ALK基因突變。（這個藥中國還沒上市，目前正在中國做臨床試驗，期待在不久的將來，中國的ALK突變肺癌病人能用上這個藥）。
　　因為癌症的多樣性，藥廠幾乎註定每次只能針對很小的一些病人研發藥物，每一個新藥的開發成本？10年時間+20億美金！這樣大的時間金錢投入，導致我們進展緩慢，要攻克所有的癌症，即使不是遙遙無期，也是任重道遠。
　　第三是癌症的突變抗藥性。這點是癌症和艾滋病共有的，讓大家頭疼的地方。 也是目前為止我們還沒有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都聽說過超級細菌。在抗生素出現之前，金黃色葡萄球菌感染是致命的，比如敗血症。但是青黴素出現以後，金黃色葡萄球菌就慫掉了。但是生物的進化無比神奇，由於我們濫用青黴素，在它殺死了99.999999％的細菌時，一個或者兩個細菌突然進化出了抗藥性，他們不再怕青黴素。於是人類又發明了別的抗生素，比如萬古黴素。但是現在已經出現了同時抗青黴素和萬古黴素的金黃色葡萄球菌，這就是超級細菌。
　　生物進化是一把是雙刃劍。自然賜予我們這種能力，讓我們適應不同的環境，但是癌細胞不僅保留了基本進化能力，而且更強，針對我們給它的藥物，癌細胞不斷變化，想方設法躲避藥物的作用。 Ceritinib在臨床試驗的時候，就發現有很多癌細胞在治療幾個月以後就丟棄了突變的ALK基因，而產生新的突變來幫助癌症生長，這麼快的進化速度，總是讓我感嘆自然界面前人類的渺小。
　　2、甚麼導致了癌症
　　導致癌症最重要的因素是甚麼？基因？汙染？飲食？抽菸？都不是，和癌症發生率最相關的因素是年齡！
　　2013年中國第一次發表了《腫瘤年報》，從中可以清晰地看出：第一：無論男女，癌症發病率從40歲以後就是指數增長；第二：老年男性比女性得癌症概率高，主要是前列腺癌。
　　絕大多數我們熟悉的癌症：肺癌，肝癌，胃癌，直腸癌等等都是老年病！小孩能得白血病，但你甚麼時候聽說過小孩得肺癌，肝癌的？
　　隨著人類平均壽命的增加，得癌症的概率越來越高是不可避免的。為啥蒼蠅很少得癌症？因為他們壽命很短，還沒得癌症就掛了。我們的寵物狗和貓都會得癌症，原因是他們的壽命可以到10多年，相當於人的70~100歲，因此得癌症概率不低。
　　那麼其它因素有關係麼？肯定有。
　　癌症發生的原因是基因突變。我們體內大概有兩萬多個基因，真正和癌症有直接關係的的大概一百多個，這些癌症基因中突變一個或者幾個，癌症發生的概率就非常高 (1)。那基因為啥會突變，啥時候突變？基因突變發生在細胞分裂的時候，每一次細胞分裂的時候都會產生突變，但是多數突變都不在關鍵基因上，因此癌症發生仍然是小概率事件。細胞啥時候分裂？生長或者修復組織的時候。
　　我自己總結的數學公式是：癌症發生概率 (p) = 細胞分裂次數 (a) X 每次分裂產生突變數目 (b) X 突變基因是致癌基因概率 (e)
　　在這個公式中，e 對每個人都是一樣的，關鍵是a和b兩個因子。我覺得很多和癌症相關的原因都可以用這個公式推導和解釋：
　　（1）歲數越大，細胞需要分裂次數越多，所以老人比年輕人容易得癌症。
　　（2）人體器官受到損傷越多，需要修復就越多。組織修復都需要靠細胞分裂完成，因此細胞分裂次數就越多。因此長期器官損傷，反覆修復組織容易誘發癌症。暴曬太陽損傷皮膚細胞，因此皮膚曬傷次數和得皮膚癌直接相關；抽菸或者重度空氣汙染損傷肺部細胞，因此長期抽菸容易得肺癌；吃刺激性和受汙染的食物，損傷消化道表皮細胞，因此長期吃重辣，汙染食物會增加食道癌，胃癌，大腸癌，直腸癌發生；慢性乙肝病毒傷害肝細胞，因此乙肝病毒攜帶者容易得肝癌，等等等等。
　　（3）每個人的細胞分裂一次產生突變的數目是不同的。這個主要受到遺傳的影響，有些人天生就攜帶一些基因突變，這些突變雖然不能直接導致癌症，但是會讓他們細胞每次分裂產生突變數目大大增加。去年好萊塢著名影星安吉麗娜?朱莉 （Angelina Jolie）在紐約時報撰文，說為了防止得乳腺癌而預防性切除雙乳。該新聞轟動全球。她作此決定的原因就是她家族和她本人都攜帶BRAC1基因突變，有了這個突變，她的細胞分裂產生的突變比正常高百倍，因此她家族多名女性，包括她的母親都很早就得乳腺癌，她個人被估計有87％的可能性得乳腺癌，50％可能性得卵巢癌。她的這個舉動，當時我從科學眼光看有點衝動，因為不能保證其它部位（尤其是卵巢）不會發生癌變，但是她的勇氣還是讓我無比佩服。後來我聽說朱莉要把卵巢也切除，我只能想到一個詞：“壯士斷腕”。
　　癌症發生概率 (p) = 細胞分裂次數 (a) X 每次分裂產生突變數目 (b) X 突變基因是致癌基因概率 (e)
　　大家不妨把自己感興趣的因素找出來，看看這個公式是否真的適用。
　　3、兒童為啥會得癌症
　　通常，癌症是一種老年病，隨著年齡增加，各種癌症的發病率都直線上升。但是凡事都有例外，我們生活中應該聽說過不少年輕人，小孩甚至嬰兒得癌症，尤其是白血病的故事，這是為甚麼？
　　癌症是由突變引起的，後天因素導致突變需要時間積累，在短短几年以內是不可能純靠後天因素導致癌症的。因此可以肯定，嬰兒，或者幾歲的兒童得癌症必然有先天因素的：要不然就是父母遺傳了致癌基因，要不然就是在懷孕的過程中因為種種原因胎兒產生了突變。
　　現在生物檢測技術的一個重要任務，就是在懷孕過程中儘早檢測出先天突變，如果證明寶寶有嚴重遺傳疾病，父母至少能選擇是否流產。基因檢測技術的成熟和致癌基因的認識，讓我相信父母是否攜帶致癌突變應該會成為孕前體檢的常規項目。而在懷孕過程中出現的突變檢測相對要困難很多，主要原因是胎兒發育中要獲取樣品很困難。傳統的檢測如唐氏綜合症篩選還依賴於羊水穿刺，這是一個手術，對胎兒發育也有一定的風險。很多的人正在為無穿刺檢測技術而努力，這是一個巨大的市場，相信幾年之內就會有突破性進展。
　　但是無論檢測技術如何先進，一個讓人頭痛的難題將始終存在：即使知道胎兒有了基因突變，由於生物體的複雜性，也不一定100％會得癌症，這個時候父母將面臨一個非常困難且沒有正確答案的選擇。是冒險生下來還是繼續等待下一個健康的寶寶？相信隨著基因檢測技術的成熟和廣泛應用，這個問題將日益突出。
　　現在全世界大概有50萬兒童患有各種癌症，癌症是兒童死亡的第一殺手。兒童癌症中最常見的是白血病，佔了近40％ ，這是我們為甚麼老是聽到兒童得了白血病需要骨髓捐贈的故事。其次是神經系統腫瘤，然後是骨頭和各種軟組織腫瘤。
　　治療兒童腫瘤採用的辦法也是手術+化療+放療。對比成人癌症，化療和放療對於兒童癌症往往有著驚人的效果，即使不考慮骨髓移植治癒白血病，很多兒童病人也能夠被傳統化療放療治癒。其中的原因可能是複雜的。第一：兒童癌症的突變往往很少，因此癌症產生抗藥性的可能性低；第二，和傳統想法不同，兒童接收化療和放療的劑量相對體重來說往往超過了成年人，這是由於兒童組織修復能力比較強，能夠忍受更強的化療和放療帶來的副作用。這兩點是兒童癌症的治癒率遠遠高於成人腫瘤的重要因素。
　　但是有得就有失，高劑量化療放療在治癒腫瘤的同時，會給兒童帶來各種各樣長期且嚴重的副作用：神經發育不全，智力低下，抑鬱容易自殺，不孕不育等等 。因此，對兒童癌症的藥物開發迫在眉睫。
　　可惜，相對於我們對成人癌症的投入，對兒童癌症的研究遠遠落後。根本原因是由於兒童癌症數量較少。這一方面導致樣品數量不足，因此基礎研究到醫學轉化研究的實驗室都比較少。更重要的原因，由於病人少，大藥廠往往不願意投入人力物力財力來專門研究兒童癌症，其一是臨床試驗很難進行，其二是因為即使做出藥來也不能收回成本。最後，因為周圍兒童癌症病人少，社會對這種疾病的關注不夠，對政府的壓力也不足。
　　我近幾年開始參與兒童癌症的研究，和各方面的人都有很多接觸，感觸良多。上個禮拜去長島冷泉港開了個橫紋肌肉瘤的會議，贊助者是一對夫婦，他們的兒子去年由於這個疾病而去世了。橫紋肌肉瘤全美國一年只有400個左右病例，多數是兒童。由於病人少，這個疾病的存活率在過去30年沒有任何變化！該夫婦家境非常富裕，在全美國最好的腫瘤醫院使用了最貴的藥物，但是在治療過程中仍然深感絕望。因此在兒子去世之後設立基金，希望能夠喚起社會對這類“ 罕見病”的重視。 在會上，我見到了他們和其他幾對患者父母，聽到幾位醫生講訴病人的故事，有治癒的幸福故事，也有不幸的悲情故事。我覺得只有親身見到這樣的例子，科研工作者才會知道自己的使命和責任。
　　和這些科研臨床的朋友一起，我們建立了橫紋肌肉瘤一個的宣傳公益組織 。這裡面有我們能找到的所有和橫紋肌肉瘤相關的內容，所有科研文章和進展都會隨時更新，每個月會有科研，臨床的專家進行網上講座。病人家屬之間也能互相交流和鼓勵。在中國， 橫紋肌肉瘤的研究就更加匱乏，很多醫生都沒有見過這種腫瘤，因此有很多的人到最後都不知道自己到底得了甚麼病。在空閒時間，上的重要網頁翻譯成中文，方便國內的醫生和患者查詢。
　　面對兒童癌症，一方面是病人家屬的無奈，另一方面是科研資源的匱乏和藥物開發的停滯。強烈呼籲大家增加對該方向的關注，只有社會和輿論推動政府作為，才有可能迫使藥廠進行更多的投入。希望有一天沒有兒童會再被癌症打倒！