遺傳基因：
遺傳因素對本病的易感性起到較重要的作用，其主要依據是：①患者家族的高發病率;②遺傳基因標誌(血型及血型分泌物質，HLA抗原，高胃蛋白酶原)的相關性，十二指腸潰瘍患者的同胞中十二指腸潰瘍發病率比一般人群高2.6倍;更值得注意的是十二指腸潰瘍在單合子雙胎同胞發病的一致性為50%，在雙合子雙胎同胞發病的一致性也增高。
十二指腸黏膜防禦機制減弱：
十二指腸通過特異性pH敏感的受體，酸化反應，反饋性延緩胃的排空，保持十二指腸內pH接近中性，且十二指腸黏膜能吸收腔內氫離子和不受膽鹽的損傷，十二指腸潰瘍患者中，這種反饋延緩胃排空和抑制胃酸的作用減弱，而胃排空加速，使十二指腸球部腔內酸負荷量加大，造成黏膜損害可形成潰瘍。
胃酸分泌過多：
十二指腸潰瘍發病機制並不是單一明確的過程，而是複合，相互作用的因素形成;由於損害因素和防禦間的平衡失常造成的。
幽門螺桿菌感染：
幽門螺桿菌感染和消化性潰瘍的發病密切相關，根除Hp治療能顯著降低潰瘍的複發率，Hp感染是胃竇炎的主要病因，是引起消化性潰瘍的重要因素。
其他因素：
流行病學資料提示，十二指腸潰瘍的形成與發展尚與許多生活習慣和環境密切相關。如使用止痛劑，吸菸，應激反應，飲食纖維及飲食亞油酸。
發病機制
1、發生部位
典型的十二指腸潰瘍發生在十二指腸第一部(95%)，最常見在距幽門3cm以內(90%)，潰瘍發生在前壁最多，佔50%;其次為後壁，佔23%;下壁佔22%;上壁最少，佔5%，可前後壁均有，十二指腸潰瘍一般不發生惡變。
2、病理過程
十二指腸潰瘍的形成經歷了糜爛，急性潰瘍，慢性潰瘍的發展過程。
(1)糜爛：糜爛是黏膜層的淺凹陷，其深度未穿過黏膜肌層，肉眼呈紅色點狀淺凹陷，直徑一般小於0.5cm，糜爛可發生於十二指腸各部，可分為急性糜爛和慢性糜爛，合併出血則為出血性糜爛，鏡下觀察，糜爛深淺不同，淺者僅及腺頸部，深者達黏膜肌層，但未穿過該層，糜爛底部有少量壞死組織，糜爛底部和邊緣有多數中性粒細胞浸潤，一般糜爛癒合後不留瘢痕。
(2)急性潰瘍：急性潰瘍是指穿過黏膜肌層，深至黏膜下層的潰瘍，可由糜爛發展而來，直徑一般小於1cm，邊界清楚，鏡下見黏膜及黏膜肌層已全部破壞消失，潰瘍底部附著少量壞死組織，表面有少量纖維素及多數中性粒細胞滲出，可伴有出血，潰瘍邊緣黏膜充血，有中性粒細胞和淋巴細胞浸潤。
(3)慢性潰瘍：15%的十二指腸潰瘍為多發性，可伴發胃潰瘍，肉眼觀察潰瘍底部，較清潔，有少量滲出物及壞死組織附著，潰瘍出血時在潰瘍底部可見凝血塊，鏡下觀察：潰瘍底由4層組織構成，炎性滲出物層，有中性粒細胞及纖維素細胞;其下為一層無結構的凝固性壞死組織，壞死組織層下為肉芽組織和瘢痕組織。
