1.CCCDNA頑強地存在於肝細胞核中：乙肝病毒吸附在肝細胞膜上，HBV DNA在脫帽後進入肝細胞漿，並進一步進入肝細胞核，聚合酶修復正鏈DNA的裂解區，形成乙肝病毒的早期CCCDNA（共價閉環DNA）。CCCDNA的半衰期很長，可以隨著肝細胞的分裂進入新的肝細胞，HBV繼續侵入肝細胞，形成新的核內CCCDNA，增加CCCDNA庫。到目前為止，還沒有直接抗CCCDNA的藥物。現有的抗病毒藥物主要作用於CCCDNA以下的複製階段。雖然有報道稱一些藥物可以減少CCCDNA，但其作用大多是間接的。因此，在乙肝病毒複製的模板被清除之前，很難治癒慢性乙肝。最近有報道稱，當少數慢性乙肝患者的HBsAg被清除後，血清中檢測不到HBV DNA，肝組織的炎症也消失了，但37%的乙肝康復者的肝組織中仍有低水平的CCCDNA表達，說明CCCDNA仍在持續。目前的治療只能抑制病毒複製，減少肝臟損傷，促進修復，改善肝功能。
2.HBV的基因型：根據HBV的全基因核苷酸序列雜合度≥8%，或S基因區核苷酸序列雜合度≥4%，HBV可分為8個基因型。在中國，主要是B型和C型，C型多於B型，這兩型對目前抗乙肝病毒的效果比其他型差。據統計，這兩種類型比其他類型更差，C型比B型更差。據統計，C型的肝組織損傷比B型更多；前C型和C型啟動子的突變更多；對抗病毒藥物的反應更差；預後也更差。這就是為甚麼據說在中國和亞洲的乙型肝炎比其他地區更難治療。
3.HBeAg陰性的慢性乙型肝炎在逐年增加：目前，慢性乙型肝炎可分為HBeAg陽性的慢性乙型肝炎和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎。據報道，HBeAg陰性的慢性乙型肝炎約佔中國大陸慢性乙型肝炎的21%，主要原因是HBV利用自身的逆轉錄酶和聚合酶進行復制，但這種酶缺乏自我糾正作用，複製過程中的年核苷酸替代率高達2.1x10-4/nt。除優勢病毒株外，患者體內還存在許多準種，當機體免疫系統對自身感染的 當機體免疫系統對HBV的野生株（自然株）產生強烈的特異性免疫反應時，HBV的野生株被抑制，而變異株則可逃避已形成的抗病毒免疫力，逐漸從劣勢株變成優勢株，機體也會對高滴度的變異株產生免疫反應，清除病毒，導致肝臟再次受損。在自然條件下，常見前C基因和C啟動子突變，不能複製HBeAg，但仍能複製C抗原，故發生HBeAg陰性，而HBV DNA仍在明顯複製，成為HBeAg陰性的慢性乙肝。由於HBV DNA基因B型和C型，都容易發生前C基因和C啟動子突變，其中C型比B型更容易發生，因此，在我國慢性乙型肝炎中，HBeAg陰性和抗-HBe陽性，HBV DNA仍明顯複製的約佔1/5，成為慢乙型肝炎，這種類型的肝炎時間長，導致重症肝炎和肝硬化發生率較高，治療難度較大，給臨床治療帶來困難。
4.人類對HBV感染的免疫耐受：母嬰傳播和兒童早期的HBV感染常引起人類免疫系統對HBV的免疫耐受和部分耐受，難以激活機體對HBV的特異性免疫力來清除病毒。據估計，現有的HBV感染者中約有40%屬於這種類型，在成年後逐漸進入免疫清除期，病程較長。
5.隱匿性乙型肝炎： 隱匿性乙型肝炎主要是由於S基因突變，常見的是S基因密碼子145甘氨酸被丙氨酸取代，它仍在複製HBsAg，由於突變，與目前的酶免疫測定法的抗HBs不能結合，呈陰性反應，可出現其他乙肝病毒指標；主要區別是HBV DNA複製水平仍高，ALT/AST升高。HBsAg陰性的HBV變異體在人群中的流行率為1.9%至3.4%。這使診斷變得困難，並延誤了合理的治療，估計在非B型和非C型慢性肝炎中佔到一半以上。
