目前，有兩大類抗乙肝病毒藥物，干擾素和核苷類似物，HBV複製的標誌是肝細胞核中的cccDNA，核苷類似物只能抑制HBV複製，但對cccDNA的清除作用很小。因此，使用核苷類似物需要多年才能清除cccDNA，但許多病人在cccDNA被清除之前就發生了病毒變異。
干擾素可以通過細胞溶解和非細胞溶解兩種免疫清除方式清除細胞內cccDNA，療程有限，獲得血清轉換後複發率低，但療效仍相對較低，研究表明，Peg干擾素可使HBeAg陽性的慢性乙肝患者獲得30-40%的HbeAg/anti-HBe血清轉換，而且副作用較多。
因此，臨床專家對抗病毒藥物的聯合治療越來越感興趣，但仍需找到循證醫學的進一步證據。首先，核苷類似物之間的聯合治療是比較常見的，並且已經被證明可以降低HBV的耐藥率，但只有一些證據表明具有低遺傳耐藥性障礙的藥物（拉米夫定、阿德福韋）的聯合治療。聯合治療可能實現對HBV複製的更大抑制，但這並沒有實現較高的血清轉換率（乙肝e抗原或乙肝表面抗原）。具有高遺傳變異障礙的藥物（替諾福韋、恩替卡韋）的應用需要進一步探索。核苷類似物之間的聯合治療適用於特定的患者群體：肝硬化失代償者、正在接受抗逆轉錄病毒治療的人類免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒合併感染者、接受肝移植的患者以及耐藥性HBV感染者。
對於干擾素聯合核苷類似物的治療方法，應給予更多關注。Peg干擾素與拉米夫定聯合治療48周後，與單獨用藥相比，HBV DNA清除更徹底，肝細胞對感染的HBV清除率更高，HBVDNA陰性率和HbeAg/anti-HBe轉換率更高。但在停止治療24周後這 單獨用藥和聯合用藥的患者的HBVDNA陰性率和HbeAg/anti-HBe轉化率差異不大，但一些專家認為這個課題的設計有缺陷，療程太短，尤其是拉米夫定不應在1年內停用。另一項研究Peg干擾素聯合阿德福韋酯治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎144周（Peg干擾素α2a治療48周，阿德福韋酯治療144周），顯示聯合治療組的肝細胞cccDNA下降2.4log，Hbeg和HBsAg血清轉換率分別為53.3%和16.6%。目前還沒有看到關於恩替卡韋與其他抗病毒藥物聯合治療方案的循證醫學報告，因為與具有高抗性基因障礙和高療效的核苷類似物聯合治療有可能獲得更高的抗病毒反應率。
總之，在抗HBV藥物取得新的突破之前，目前的趨勢是抗病毒藥物的聯合治療，但如何聯合才能達到更高的應答率，並有更有利於獲得慢性乙肝治療的目標，這是一個值得深入探討的課題。
