乙型肝炎抗病毒治療適應症包括:(1)HBV DNA > 105 拷貝/ml;(HBeAg陰性者,則>104 拷貝/ml);(2)ALT 在 2~10倍正常上限;(3)如果 ALT 在2倍正常上限內,需近期有ALT反覆異常史;(4)對重疊脂肪肝、藥物或酒精性肝病時,應注意排除上述因素所致的ALT升高後用抗病毒藥;(5)短期應用降酶藥物後ALT暫時性正常或較低,仍應考慮抗病毒治療。
抗病毒治療的常用藥物:
一、干擾素:
1、干擾素的分類:
干擾素有三類,α,γ。INFα是有效的抗病毒藥物,包括普通INFα、複合IFN和聚乙二醇干擾素(PEG- IFN a)即長效干擾素。
臨床常用的INFα有2b型(如:安福隆、凱因益生、安達芬、干擾能)、1b型(如:賽若金、運德素)、α2a型(如:因特芬、羅蕘愫)、複合α亞型(幹復津)、聚乙二醇干擾素(派羅欣pegasys,佩樂能pegintron),國產普通干擾素價格比進口乾擾素低,亦能取得較好的療效,可為國內普通患者接受。進口的長效干擾素每週注射一次可以有效維持血藥濃度,可減輕患者的注射痛苦且療效優於普通干擾素,但是價格較貴。
2、干擾素絕對禁忌症:
(1)對干擾素製品過敏者。
(2)肝損傷嚴重者,包括重症肝炎、失代償期肝硬化等。
(3)嚴重血小板減少,小於30~50×109/L;白細胞減少,小於2.0~3.0×109/L,治療前中性粒細胞計數 小於1.0 ×109/L 。
(4)精神病史 (如抑鬱症)。
(5)經常發作的癲癇。
(6)未戒斷的酗酒/吸毒者及已戒斷酗酒/吸毒但有復吸史者。
(7)未經控制的或不穩定的自身免疫性疾病如甲狀腺炎、甲亢等。
(8)有心絞痛、心肌梗塞病史以及其他嚴重心血管病史者。
(9)妊娠。
3、治療過程中應做的檢查:
(1)開始治療後的第1個月,應每1~2周檢查1次血常規,以後每個月檢查1次,半年後每2個月檢查1次,至治療結束;(2)生化學指標,包括ALT、AST等,治療開始後第1個月每2周檢查1次,連續3次,以後可每1~2個月檢查1次;(3)病毒學標誌:治療開始後每2個月檢測1次HBV DNA ,4個月後每3個月檢測1次HBV DNA ,HBsAg、HBeAg、抗-Hbe可每3~6個月檢測1次;(4)每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖、腎功能和尿常規等指標;(5)密切觀察慎用者的特殊指標,如血糖變化或精神狀態的改變。
4、干擾素的主要不良反應及處理:
(1)流感樣症候群:很常見,表現為發熱、寒戰、頭痛、肌肉痠痛、乏力等,可在睡前注射IFN a,或在注射IFN a 同時服用解熱鎮痛藥,此類症狀一般於1周後逐漸減輕或消失。對較敏感的患者可採取小劑量開始,逐漸增量至治療量,可明顯減低流感樣症狀。
(2)骨髓抑制:主要表現為外周血白細胞和血小板減少。如中性粒細胞絕對數 <1.0×109/L,血小板 < 40×109/L,應降低IFNα劑量;同時可用升白胺或利血生等升白細胞藥物。1周後複查,如明顯好轉,則逐漸加量,最低有效量以3MIU(隔日一次)為宜。如中性粒細胞絕對數 <0.8×109/L,血小板 < 30×109/L,則應停藥。
(3)精神異常:可表現為抑鬱、妄想症、重度焦慮和精神病。因此,使用 IFN a 前應評估患者的精神狀況,治療過程中也要密切觀察。但對症狀明顯者,應及時停藥。
(4)IFN a 可誘導自身抗體的產生:包括抗核抗體和抗胰島素抗體等。可有相應疾病的臨床表現,應予以停藥。
(5)其他少見的不良反應:包括心血管併發症(心律失常、缺血性心臟病等)、視網膜病變、過敏反應等,應停止干擾素治療。
二、拉米夫定(賀普丁):
拉米夫定是核苷類抗病毒藥,主要作用於乙肝病毒的DNA多聚酶,從而抑制DNA合成和病毒複製。常規用量:100 mg/片,口服,每日一次。該藥可明顯抑制HBV DNA水平,HBeAg陰轉和抗HBe陽轉(稱:HbeAg血清轉換)率可隨治療時間延長而提高。治療前ALT水平較高者,一般HBeAg血清學轉換率也較高。長期治療可以減輕炎症,降低肝纖維化和肝硬化的發生率,失代償期肝硬化患者服用此藥也能改善肝功能,延長生存期。此外,拉米夫定還應用於術前和術後的肝移植患者。對肝功能持續正常者,不推薦應用。在用藥前醫師應向患者交待藥物使用方法,對不能配合堅持服藥者不宜應用。
1、禁忌症:
(1)對該藥過敏者。
(2)妊娠、哺乳期婦女。
(3)腎功能不全。
2、注意事項:
(1)YMDD變異(耐藥):
常因藥物誘導發生。當YMDD變異時,可以發現原已陰轉HBV DNA再次陽性或原已下降的DNA病毒載量的升高,或者以ALT升高為指徵的病情進展,偶而會引起肝功能失代償。據報道,YMDD變異的發生隨用藥時間的延長而比例增高,第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%。病毒發生變異後,可根據患者肝病及病毒複製狀況,調整治療為阿德福韋、恩替卡韋、干擾素或其他抗病毒藥物,要注意新選擇的藥物需與拉米夫定同時應用2-3月後再停用拉米夫定,避免停藥後復發病情加重。
(2)停藥時間:
拉米夫定療程一般為一年以上,少部分病人如肝硬化需要長期應用。由於拉米夫定停藥1-3月甚至半年內可能會出現病情的反彈,HBV DNA再度陽性或DNA載量升高,甚至病情比治療前更嚴重出現危險狀況。因此,為每位選擇拉米夫定治療的患者必須進行治療前的認知教育,讓患者真正瞭解隨意停藥的危害,在醫師的指導下考慮停藥時間。一旦出現停藥的反彈病情加重,應立即採取相應的治療措施。
三、阿德福韋酯:
阿德福韋酯是近年來用於我國臨床的新藥,為一種合成的核苷類似物,其作用機理為抑制HBV DNA多聚酶活性,從而抑制HBVDNA複製。與拉米夫定之間不存在交叉耐藥,對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。常規用量:10 mg/片,口服,每日一次。與拉米夫定相比其抗病毒效率較低,但耐藥變異發生率也較低。
1、禁忌症:已證實的對其任何組成成分過敏的病人。
2、不良反應:國外臨床研究中常見不良反應為頭痛、腹痛、噁心、胃腸脹氣、腹瀉等。國內臨床研究中不良反應主要為白細胞減少(輕度)、腹瀉(輕度)和脫髮(中度)。治療劑量下約2.5%的患者出現輕度血清肌酐升高,腎功能減退者需減量使用。
3、應用範圍:
(1)拉米夫定變異後應用。
(2)因其對野生株和拉米夫定耐藥株乙肝病毒均有效,也可作為一線用藥,用於未使用其他抗病毒藥物者,或其他抗病毒藥物療效差者,目前有多項研究在探討其單獨用於乙型肝炎的療效。
(3)用於乙型肝炎失代償期肝病或肝移植患者。
四、恩替卡韋:
恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物,為高效、選擇型抗HBV藥物,其抑制HBV的作用及療效優於拉米夫定。初始即應用恩替卡韋治療的患者無耐藥變異發現,但拉米夫定耐藥後的患者,對恩替卡韋亦有部分交叉耐藥,因而要加大劑量給藥。
我國SFDA也已批准用於治療慢性乙型肝炎患者,但價格比拉米夫定較貴。恩替卡韋有兩種劑量,0.5mg/片和1.0 mg/片。
1、禁忌症:已證實的對恩替卡韋過敏的病人。
2、不良反應:耐受性好,不良反應輕至中度,最常見的不良反應有:頭痛、疲勞、眩暈、噁心等。
3、應用範圍:(1)HBVDNA陽性和HBeAg陽性或陰性的慢性乙型肝炎患者,常規用量:0.5 mg/片,口服,每日一次。(2)拉米夫定治療無效(包括YMDD變異)的慢性乙型肝炎患者,1.0 mg/片,口服,每日一次。臨床研究表明,對發生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA複製。