絕經過渡期和絕經後期激素補充治療已經歷了幾十年的歷程，其發展及人們對其受益和危險的認識經歷了曲折的過程。國內絕經領域的各位專家結合我國的具體情況，在我國2006年指南的基礎上形成了這篇新版激素補充治療指南，希望在HRT領域的最新進展，實用性和可操作性方面對廣大醫師起一定指導作用。
絕經過渡期和絕經後期激素補充治療臨床應用指南
更年期是女性卵巢功能從旺盛狀態逐漸衰退到完全消失的一個過渡時期，包括絕經和絕經前後的一段時間。在更年期，婦女可出現一系列的生理和心理方面的變化。多數婦女能夠平穩地度過更年期，但也有少數婦女由於更年期生理與心理變化較大，被一系列症狀所困擾，影響身心健康。世界衛生組織（WHO）指出的圍絕經期包括絕經過渡期及絕經期。婦女更年期是指月經完全停止前數月至絕經後若干年的一段時間,一般婦女從45歲開始到55歲左右。進入更年期，卵巢功能開始衰退，首先是黃體功能呈進行性衰退，卵泡僅發育到一定程度，即自行萎縮，不再排卵；無黃體形成，表現為生育功能衰退，但在卵巢功能衰退的早期，促卵泡激素(FSH)分泌增多，黃體生成激素仍在正常水平。由於體內性功能自身調整作用，FSH可至正常水平，出現排卵性月經週期，因而偶有多年不孕婦女，在絕經前期突然受孕。隨著年齡的增長，卵巢功能由不穩定到衰退，平衡失調，常常在絕經前表現月經不正常、月經週期紊亂、經期延長、出血不止等，而經前緊張綜合徵、乳房週期性脹疼、水腫及頭痛等症狀消失。
絕經一般治療
（一）防治原則
婦女一生中從生育能力與性活動正常時期轉入圍絕經期過渡到老年期，是一個自然的規律，無法抗拒。這一過程的基本生理變化是卵巢功能衰退，以至完全喪失雌激素下降;下丘腦-垂體-卵巢軸的活動從有正常的波動漸趨穩定主要表現為生育能力和性活動力下降，月經稀發以至停止，性器官進行性萎縮而逐漸衰老。要防治本病應全面體檢診斷疾病及亞健康狀況，採用綜合的措施維持婦女的生理功能不會因為絕經而發生明顯的改變。維持身體的生理功能需要考慮多方面的因素。
（二）健康生活方式和身體鍛鍊
激素治療只是絕經過渡期和絕經後期管理的一個組成部分，健康的生活方式在任何時侯都是十分重要的；積極改進生活方式，增加社交活動和腦力活動；參加任何體育活動比久坐要好；保持正常的體重非常重要；健康飲食基本組成包括：每日進食水果和蔬菜不少於250g，全穀物纖維，每週2次魚類食品，低脂飲食。應限制攝入食鹽（低於6g/日），婦女每日飲酒量應不超過20g；提倡戒菸。
激素治療
（一）激素個體化治療-IMS
激素治療是包括合理的生活方式在內的整體治療策略中的一部分，必須個體化。對於60歲以下圍絕經期、無心血管系統疾病的婦女，開始使用HT將不會對患者造成早期傷害，並且可以降低患者心血管系統疾病的發生率和死亡率。60歲以上婦女繼續使用 HT 應作為全面風險效益分析的一部分。HRT必須遵循治療規範，嚴格掌握治療的適應證和禁忌證，避免濫用又不可不用，使適齡婦女在低風險下獲得最大收益。
（二）適應證
1. HRT是緩解絕經相關症狀（如血管舒縮症狀及與其相關的睡眠障礙等）的首選和最重要的治療方法：尤其是：血管舒縮障礙：潮熱、盜汗，睡眠障礙；改善下列主訴：疲倦；情緒障礙如易激動、煩燥；焦慮、緊張或心境低落等。A 級推薦。2. 泌尿生殖道萎縮相關的問題：陰道乾澀、疼痛、排尿困難、性交痛、反覆發作的陰道炎、反覆泌尿系感染、夜尿、尿頻和尿急。A 級推薦。3. HRT是預防絕經後期骨質疏鬆的有效方法之一，包括有骨質疏鬆症的危險因素（如低骨量）及絕經後期骨質疏鬆症。A 級推薦。
（三）禁忌證
1、已知或懷疑妊娠；2、原因不明的陰道流血；3、已知或懷疑患有乳腺癌；4、已知或懷疑患有性激素依賴性惡性腫瘤；5、患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病（6個月內）；6、嚴重肝腎功能障礙；7、血卟啉症、耳硬化症；8、腦膜瘤（禁用孕激素）。
（四）慎用情況
1、子宮肌瘤；2、子宮內膜異位症；3、子宮內膜增生史；4、尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓；5、有血栓形成傾向；6、膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥；7、系統性紅斑狼瘡；8、乳腺良性疾病；9、乳腺癌家族史。
激素補充治療
激素補充是目前用於更年期相關症狀的主要方法，其對多種症狀的作用值得關注。激素補充治療是指，通過為更年期女性補充雌激素，以維持身體需要的血中激素濃度，達到治療不適症狀、預防疾病的目的。我國《絕經過渡期和絕經後期激素治療臨床應用指南（2006）》指出，激素補充包括單用雌激素、雌孕激素序貫治療和雌孕激素連續治療等。我國及國外的指南還一致指出，激素補充治療是唯一能有效解決更年期健康問題的方法。根據研究結果表明，激素補充治療已廣泛用於改善更年期和絕經期女性的生活質量, 並取得良好的效果。現在臨床採用的激素補充藥物有天然激素和合成激素兩種，天然激素以與人體自身激素相同、更為安全的特點，被廣泛應用。在我國，如克齡蒙等天然激素補充類藥物也已經開始運用於臨床當中，幫助女性平安度過更年期。激素補充治療不僅用於治療絕經期症狀, 且可進一步廣泛應用於防治絕經期婦女骨質疏鬆症與冠心病。所以說，激素補充對更年期治療是十分必要的。
（一）用藥原則
應用HRT時，應個體化用藥，且應在綜合考慮治療目的和危險性的前提下，使用能達到治療目標的最低有效劑量；沒有必要限制HRT的期限。應用HRT應至少每年進行一次個體化危險/受益評估，應根據評估情況決定療程的長短，並決定是否長期應用，只要在益處大於害處時，可繼續給予HRT；應考慮應用較現有標準用法更低的劑量，比如每日口服0.3～0.45mg結合雌激素或0.5 ~1 mg戊酸雌二醇、替勃龍1.25 mg、經皮每日釋放25μg 17-雌二醇、或等量製劑。
對於有子宮的婦女，給予雌激素會增加子宮內膜癌發生危險性，雌激素的致癌風險隨劑量加大和治療持續時間延長而增加；絕經後激素治療中孕激素應用的主要指徵是對抗雌激素，從而保護子宮內膜；對於已經切除子宮的婦女，則不必加用孕激素；在雌激素持續用藥的情況下，孕激素應持續或週期性添加，每月給予孕激素不短於10～14天；使用含孕激素宮內節育器或證實不添加孕激素的超低劑量雌激素治療的安全性資料尚不充分。
（二）常用藥物及其劑量
1、鎮靜劑：適用於失眠較重的患者，由於改善睡眠，其精神及體力狀態將有所改善。一般於睡前服藥。可選用以下藥物中的任一種服用或交替服用，利眠靈10-20mg，安定2.5-10mg，舒樂安定1-2mg，魯米那30-60mg。如果日間表現煩躁不安、精力不支但又不能安靜休息者，亦可日間分次服藥，劑量減半。
2、可樂定：0.1-0.2mg，一日2次，可使潮熱降低30％-40％。
3、甲基多巴：250mg，一日2次，可使潮熱降低20％，作用機制同可樂定相同，有胃腸道副作用，如噁心及嘔吐。
4、佳蓉片：純中藥製成的片劑，臨床上用於治療更年期症狀療效顯著。由於它沒有毒副作用而適用於任何婦女，特別當婦女尚未絕經或伴有月經紊亂時，甲蓉片不干擾出血而只控制症狀，不影響對出血情況的觀察，也不必考慮用藥與出血時間同步的問題，使用方便。
5、大豆異黃酮：每天服用大豆異黃酮50mg，治療可以擴大到100mg，每天早晚各一次，每次50mg。大豆異黃酮控制更年期效果比較理想，大豆異黃酮沒有雌激素的副作用。
（三）常用方法
單用孕激素：週期使用，用於絕經過渡期，調整卵巢功能衰退過程中出現的月經問題；單用雌激素：適用於已切除子宮的婦女，單純雌激素治療適用於無子宮的患者，例如：結合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇0.5mg～2mg/日，連續應用。聯合應用雌、孕激素：適用於有完整子宮的婦女；序貫聯合：模擬生理週期，在用雌激素的基礎上，每月加用孕激素10～14天。又分週期性和連續性，前者每週期停用雌激素5～7日；後者不停雌激素；聯合並用：每日均聯合應用雌、孕激素，亦分為週期性（每週期停用藥5～7日）和連續性（每日都用，不停頓）。在序貫法及週期聯合法方案中常有周期性出血，也稱為預早期或願意有月經樣定期出血的婦女；連續聯合的方案可避免週期性出血，適用於年齡較長或不願意有月經樣出血的絕經後婦女，但是在實施早期，可能有難以預料的非計劃性出血，通常發生在用藥的6個月以內；週期序貫，例如：週期應用克齡蒙或芬嗎通；或結合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇1mg～2mg/日，連用21～28天，後10～14天加用安宮黃體酮4mg～6mg/日或地屈孕酮10mg/日或微粒化黃體酮膠丸100mg～300mg/日，停藥2～7天后再開始新一週期；連續序貫，例如：結合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇1mg～1.5mg/日，不間斷，間隔2周服用2周安宮黃體酮4mg～6mg/日或地屈孕酮10mg/日或微粒化黃體酮膠丸100mg～300mg/日；連續聯合，例如：連續應用倍美羅；或結合雌激素0.3～0.45mg/日或戊酸雌二醇0.5mg～1.5mg/日，加用安宮黃體酮1mg～3mg/日或地屈孕酮5mg/日或微粒化黃體酮膠丸100mg/日。替勃龍：一般用法為1.25mg~2.5mg/日，連續應用。
（四）絕經過渡期HRT的應用
絕經過渡期是指開始出現卵巢功能衰退的表現到最後一次月經的一段時間，此期婦女易出現月經紊亂。絕經過渡期激素補充治療以孕激素補充為主，可週期使用，每月10～14天，可每日使用微粒化黃體酮200mg～300mg、地屈孕酮10mg～20mg或醋酸甲羥孕酮4mg～6mg；如果絕經症狀仍不能緩解，可根據患者雌激素缺乏症狀的嚴重程度和補充雌激素後的反應，絕經過渡期首先缺乏的是孕激素，而雌激素呈波動性下降。
（五）非激素製劑的應用
對於不願意應用HRT或存在HRT禁忌證的婦女，可選擇其他非激素製劑來治療絕經症狀。這些製劑包括：黑升麻異丙醇萃取物（進口，商品名莉芙敏）、升麻乙醇萃取物（國產，商品名希明亭）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素；雙重再攝取抑制劑（SNRIs）、可樂定（clonidine）、加巴噴丁（gabapentin）等輔助和替代藥物。現有的資料表明，這些治療對緩解絕經症狀可以有一定效果，但其效果和副作用期計劃性出血，該方案與HRT不同。目前缺乏這些治療的安全性和療效的長期資料。
局部雌激素的應用絕經後婦女陰道乾燥、疼痛、性交困難、尿頻、尿急等泌尿生殖道萎縮的症狀十分常見，約12％～15％的50歲以上的婦女有以上症狀。陰道局部應用雌激素能明顯的改善泌尿生殖系統萎縮的症狀。適應證：全身用藥可以緩解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道萎縮症狀。在僅用於改善泌尿生殖道萎縮而用藥時，推薦陰道局部用藥。症狀性陰道萎縮和陰道狹窄：癌症治療如手術、盆腔放療、化療等治療後引起，對於非激素依賴性癌症婦女的陰道萎縮。治療同無癌症史者。對有激素依賴性癌症史的婦女，其治療建議取決於每位患者諮詢腫瘤科醫生後的選擇。用法：經陰道用，每日一次，連續使用2周症狀緩解後，改為每週用藥2~3次。局部應用較大劑量雌激素，或者用藥中出現突破性陰道出血癥狀時，需要加用孕激素撤血。目前尚沒有充足的資料推薦局部使用常規劑量雌激素1年以上者子宮內膜的保護方法，因此長期使用者，應監測子宮內膜，根據檢測情況決定是否定期應用孕激素撤血。
關注的幾個問題
（一）心血管疾病
絕大多數臨床前研究和觀察性研究支持激素治療對降低心血管疾病的風險有益；不推薦僅為預防心血管疾病使用HRT；有證據表明，對於小於60歲無心血管疾病的近期絕經的女性（被稱為“時間窗”），開始HRT不會引起早期危害，並能夠降低心血管疾病的發生率和死亡率。60歲以上的婦女是否繼續HRT則需根據總體的風險-獲益分析決定；有靜脈血栓栓塞史的婦女可個體化分析應選擇經皮途徑的HRT。
（二）乳腺癌
雌激素/孕激素治療達3～5年不會顯著增加患者終生乳腺癌的發生風險；現有HRT應用的循證醫學數據表明，HRT治療5年以上者，乳腺癌的發生危險是不確定的，即使增加，其危險也是很小的（小於每年0.1％，增加比率與其他風險（如肥胖和每日飲酒超過2個標準飲量）相似；乳腺癌仍是HRT禁忌證。
（三）骨質疏鬆
預防過早絕經和繼發性閉經患者的骨丟失是HRT的指徵；對於有骨質疏鬆相關骨折風險的60歲以下絕經後婦女，可推薦HRT作為一線治療；對於僅以預防骨折為目的的60歲以上婦女，不推薦開始使用HRT；對於那些已經持續應用HRT的婦女，需要根據個體考慮其給藥方法和劑量，並與其它已確認的療法相權衡；採用HRT防治骨質疏鬆應用最低有效劑量，經皮比口服給藥方式副作用小；停止HRT後，會再次出現骨量丟失，存在骨折風險的婦女應該接受其他已經證實有效的骨保護作用的藥物治療。
（四）泌尿系統
在絕經後婦女中，泌尿生殖系統萎縮症狀如陰道乾燥、疼痛、性交痛、尿頻、尿急等非常常見；泌尿生殖系統萎縮症狀對雌激素有良好的反應，尤其是陰道局部使用雌激素。但停止使用後，症狀可能再次出現；單純壓力性尿失禁治療首選盆底肌訓煉和手術治療，但圍手術期陰道局部應用雌激素有利於手術的操作和恢復；對於合併有急迫性尿失禁或膀胱過度活動症（overactive bladder, OAB）的絕經後婦女，一線治療方法為陰道局部使用雌激素加抗毒蕈鹼藥物[一線用藥：M受體拮抗劑托特羅定（Tolterodine）。
（五）結腸癌
循證醫學證據支持， HRT聯合制劑可降低結腸癌的發生風險；不過，不推薦僅為預防結腸癌而使用HRT。
婦科惡性腫瘤患者術後
目前，對婦科惡性腫瘤患者術後的激素補充治療尚缺乏多中心、隨機的、大樣本、前瞻性的循證醫學研究證據。總體原則應該持慎重態度，與患者充分溝通，知情選擇。現有的臨床研究資料可得出下列結論卵巢癌術後應用HRT：對於絕經期症狀嚴重的，可以根據患者的情況，權衡利弊個體化應用，以提高患者的生活質量。宮頸鱗狀細胞癌術後HRT，無降低無進展生存期和總生存期的風險，同時可能降低放療後直腸、膀胱、陰道的副反應，改善絕經期症狀，提高生活質量。但對宮頸腺癌手術後HRT尚缺乏相關研究,可參照子宮內膜癌處理。子宮內膜癌術後HRT，目前一些研究結果認為不會增加Ⅰ、Ⅱ期子宮內膜癌患者復發和死亡的危險，但在臨床使用時要慎重，應該根據患者的具體情況、權衡利弊、個體化的選擇治療藥物，緩解絕經期症狀，提高生活質量。
卵巢早衰又稱“提前絕經”，提前絕經的婦女會有特別的需求，應額外進行諮詢；對於提前絕經的婦女，絕經期管理用藥應較絕經後雌激素劑量稍大；推薦HRT應至少用至正常自發性絕經年齡，之後，應按照正常絕經後婦女管理指南來進行治療；對於手術後絕經的婦女，可考慮應用雌激素和雄激素治療。雄激素與一些絕經症狀（如乏力、性慾下降等）可能有關，目前尚缺乏明確的客觀評估指標和單獨的雄激素藥物，如有上述問題，建議使用替勃龍。
小結
我國《HRT臨床應用指南》中建議在卵巢相關症狀出現後即開始應用激素補充治療，同時做好每年監測和評估工作。為達到預防目的，主張在絕經後應儘早開始使用，如用於緩解絕經相關症狀可短期運用通常1～5年；用於骨質松預防，需長期使用，一般可堅持5～10年以上；若在用藥中不存在禁忌證又有必要性，也可以終身使用。目前在發達國家有30％婦女使用，臺灣地區也有25％絕經婦女使用，我國只有不到1％的婦女使用，佔我國總人口約11％的40～50歲的婦女中，50％以上存在不同程度的絕經相關症狀或疾病，她們需要應用HRT。隨著社會發展和進步，現代女性對其健康和生活質量越加關注，HRT只要在醫生指導下科學合理使用，就能使HRT治療獲最大益處、最小風險，甚至無風險。
