傷寒桿菌隨汙染的飲水或食物進入消化道後，穿過小腸粘膜上皮細胞侵入腸壁的淋巴組織，特別是迴腸下段的集合淋巴小結和孤立淋巴小結，並沿淋巴管至腸繫膜淋巴結。在些淋巴組織內，傷寒桿菌一方面被巨噬細胞吞噬，並在其中生長繁殖;另一方面經胸導管進入血液，引起菌血症。
血液中的病菌很快被全身單核吞噬細胞系統如肝、脾，骨髓和淋巴結中的巨噬細胞吞噬，並進一步在其中大量繁殖。在這一段時間內，雖然有單核吞噬細胞系統的增生反應，但臨床上無明顯症狀，稱為潛伏期，一般10天左右。
此後，在全身單核吞噬細胞系統內繁殖的病菌及其釋放的內毒素再次大量進入血液，並隨之散佈至全身各臟器和皮膚等處，引起敗血症和毒血癥，呈現全身中毒性症狀和病理改變。病變主要發生於迴腸末段，其腸壁的淋巴組織出現明顯的增生腫脹，此時相當於疾病的第一週，血培養常為陽性。
隨著病程的發展，在發病後的第2～3周，傷寒桿菌在膽囊內繁殖到一定數量，大量病菌隨膽汁再度進入小腸，又可穿過腸粘膜再次侵入腸道淋巴組織，使原已致敏的腸壁淋巴組織發生強烈的過敏反應，導致壞死、脫落和潰瘍形成。
傷寒桿菌隨同脫落的壞死組織和糞便排出體外，故此段時間糞便培養易獲陽性結果。與此同時，人體的免疫力逐漸增加，血中的抗體不斷上升，肥達反應在病程第二週以後多數出現陽性。但有研究證明血中抗體滴度的高低與患者對傷寨桿菌的抵抗力無關，而系細胞免疫在對抗病菌上起主要作用。即在致敏T細胞所產生的某些淋巴因子的作用下，增強巨噬細胞的吞噬、滅菌功能。
在病程的第四周，隨著免疫力的增強，血液和器官內的細菌逐漸消失，中毒症狀減輕、消失，病變隨之癒合而告痊癒。
