胃癌的內部個體化藥理治療

　　胃癌是嚴重威脅人類健康的重要疾病。我國是胃癌高發國家，佔全球發病47％左右，每年新發46萬例，超過35萬人死於胃癌[1]。遺憾的是，胃癌的內科治療仍十分棘手，現行治療方案遠不能讓人滿意。內科個體化治療是全面提升胃癌療效的重要途徑，作者僅就近年的有關進展做一綜述。
　　1、胃癌的高度異質性，決定了個體化治療的必要性
　　胃癌是一組異質性很強的疾病。不同地理分佈、病理類型、遺傳因素和發生部位的胃癌在致病因素、疾病行為、臨床過程和預後諸多方面差別巨大。
　　從地理分佈來看，二戰以後一些西方國家胃癌總體發病逐年下降，但近端胃癌，特別是胃食管連接部癌發病卻逐步上升，已經超過遠端胃癌。在日本和我國等高發國家，雖然遠端胃癌仍是常見類型，但近端胃癌也呈現出明顯的上升趨勢。近年，我國胃癌在惡性腫瘤中發病位次雖有下降趨勢，但發病絕對數仍不斷攀升，參照東亞一些國家的情況，估計今後也難有明顯下降。
　　從病因學角度分析，幽門螺桿菌感染是胃癌重要的致病因素。據估計全球有63、4％的胃癌發生與幽門螺桿菌感染有關，但研究顯示幽門螺桿菌感染是胃癌，特別是遠端胃癌的主要危險因素，與胃食管連接部癌發病無關，甚至有研究顯示二者呈負相關；而肥胖和胃食管反流病與胃食管連接部癌的關係更為密切。幽門螺桿菌不僅影響胃癌的疾病生物學行為和臨床過程，還對治療方案的選擇有明顯影響。有研究顯示，早期胃癌術後行幽門螺桿菌根治治療可以明顯降低疾病複發率。
　　早在1965年，Lauren即根據腫瘤的生長模式將胃癌分為腸型和瀰漫型，這是在WHO病理分型之外，另一種雖然簡單但又十分重要、獲得廣泛認可和長期應用的胃癌病理分型標準。腸型胃癌具有腺體樣結構，在胃壁內呈膨脹性生長，是遠端胃癌的主要病理類型，多發生於胃竇，起源於幽門螺桿菌所致的多灶性萎縮、腸化。瀰漫型則表現為單個失去粘附的細胞，呈浸潤性生長，多起源於未發生萎縮的胃粘膜，表現為幽門螺桿菌所致淺表性胃炎。腸型胃癌在男性、老年患者中更多見，預後稍好。瀰漫型胃癌則多發於女性、小於50歲較年輕的患者，預後不佳。在高發國家（包括我國），腸型胃癌仍然是主要的病理類型；有些西方國家胃癌發病率的持續下降，主要表現為腸型胃癌的下降，使瀰漫性胃癌成為更常見的病理類型。
　　毫無疑問，胃癌在地理分佈、致病因素和病理類型等方面的明顯不同，對患者治療方案的選擇、預後的評估會產生重要影響。遺憾的是，我們對這些特點的認識還不十分充足，缺乏我國自己的經驗，借鑑多於創新，重視規範性的“指南”，有意無意忽略了個體化的實踐。
　　2、胃癌化療研究眾多，但缺乏突破
　　我國胃癌的5年生存率不足20％。目前常用的聯合化療方案僅能使晚期胃癌的中位生存時間提高到10個月左右 [8]。臨床研究發現有多種化療藥物對胃癌有抗癌活性，除經典的順鉑、氟尿嘧啶外，多西紫杉醇、表阿黴素、奧沙利鉑、伊立替康等藥物對胃癌也有較好的療效；新一代氟尿嘧啶類藥物，卡培他濱和S-1的應用，使這類藥物的有效性和安全性得到進一步提升。但即便如此，晚期胃癌的生存時間也很難突破12個月。
　　世界各國對於胃癌化療藥物的選擇和大多數實體瘤一樣，多基於各自臨床研究的結果。
　　在輔助化療方面，美國根據早期INT 0116研究的結果，儘管有爭議，但仍然確定D0、D1切除的患者術後行氟尿嘧啶聯合放療可以獲益；在歐洲，特別是英國，基於MAGIC研究結果，推薦採用ECF方案行圍手術期化療；而日本則依據ACTS-GC研究結果推薦應用S-1單藥行輔助化療。2011年韓國學者報告的CLASSIC研究顯示，XELOX方案可以明顯降低Ⅱ期至ⅢB期行D2切除胃癌的復發風險，且手術分期晚患者，獲益更多[12]。有學者對來自東亞的這兩項研究分析後提出，單藥S1不良反應輕微，耐受性好，可能更適合相對手術分期較早的患者；而聯合方案強度大，不良反應更多，對手術分期較晚的患者是更好的選擇。來自於不同國家的上述結論，目前均缺乏進行直接對照研究的大組多中心高級別循證醫學證據。
　　在晚期胃癌姑息化療方面，情況更加複雜。歐洲REAL-1和REAL-2研究多采用ECF或其衍生的EOX方案[；美國基於V325研究的結果，更傾向於應用DCF方案，後因毒副作用太大，有人採用mDCF方案；日本則基於SPIRITS的結果推薦應用CS方案（S-1聯合順鉑）。此外，韓國對含卡培他濱和奧沙利鉑的姑息性化療方案也進行了相關研究。
　　應當指出的是，對這些方案的直接對照研究還很少，孰優孰劣尚待檢驗，目前並未形成統一認識，因此在世界範圍內也無胃癌一線標準方案。究其根本原因在於，胃癌的異質性所導致的治療的複雜性。同時，臨床醫師在各自長期的臨床實踐中，多遵從本國或本地區用藥習慣，難免“偏愛”某種方案；此外，某些目前尚不為人所知的原因，使不同方案對不同地區、種族胃癌的療效可能確實存在地域乃至種族遺傳等差別；甚至也不排除商業因素參與的可能。
　　2006年，日本SPIRITS研究顯示了“令人振奮”的結果：CS方案有效率54％，總生存時間達到13個月[；然而，採用相似方案在西方晚期胃癌人群中進行的FLAGS研究卻令人失望，這項研究顯示S-1聯合順鉑組中位生存時間與氟尿嘧啶聯合順鉑組無顯著差異（8、6個月 vs、 7、9個月, P=0、1983），無進展生存時間也很相似（4、8個月 vs、 5、5個月, P=0、9158）。
　　研究者對這種差異的解釋是：西方人群CYP2A6酶活性較日本人更高，且有更大的體表面積，S-1用藥劑量偏低 。但這可能只是部分原因，其它解釋還應該包括，西方和日本胃癌的疾病特徵本身就有很大區別。實際上，很多文獻報告也證實，東方高發國家胃癌預後之所以優於西方國家，病理類型是重要因素。因為，研究顯示，東方高發國家居多的腸型胃癌中位生存時間為10個月左右，而西方國家多見的瀰漫型胃癌僅為6-8個月。
　　我們在胃癌化療中面臨的困境主要緣於對胃癌的生物學特點認識還十分欠缺，沒有對患者進行有效的生物差異性分析，更缺乏與療效相關的生物標誌指導臨床用藥，無法對患者實施個體化醫療。
　　3、分子靶向治療使胃癌個體化醫療曙光初現
　　隨著靶向治療時代的來臨，人們一直追求的個體化醫療逐漸成為現實。目前已經發現，KRAS基因突變與EGFR單抗耐藥相關，從而使30-50％的晚期結直腸癌患者免於EGFR單抗的無效治療。在晚期非小細胞肺癌研究中也發現EGFR突變患者EGFR-TKIs一線治療有效率可以達到70％以上。
　　胃癌靶向治療的研究開始相對較晚，但還是有多項研究對分子靶向藥物聯合化療治療晚期胃癌進行了探索。這其中，ToGA研究令人印象最為深刻。研究中，加入曲妥珠單抗可以使晚期胃癌患者中位生存時間較單純化療延長近3個月，達到13、8個月，創造了晚期胃癌生存的歷史最好成績。而亞組分析顯示，HER2高表達（IHC2+/FISH+或IHC3+）患者應用曲妥珠單抗的總生存時間可達到驚人的16、0個月。研究還發現，HER2的陽性率受到腫瘤部位、病理類型等多種因素影響。胃食管連接部癌比胃癌的HER2陽性率高，分別為33、2％和20、9％（P<0、001< span="">）。腸型與瀰漫/混合型胃癌的HER2陽性率也有顯著差異，腸型為32、2％，而瀰漫/混合型分別為 6、1/20、4％（P<0、001< span="">）。ToGA研究通過對3807例患者進行篩選，最終只有594例HER2陽性患者進入臨床研究，這是研究成功的關鍵。這項研究也開啟了胃癌個體化醫療的新時代。
　　AVAGAST研究是應用貝伐珠單抗聯合化療治療晚期胃癌的一項國際多中心Ⅲ期臨床研究。這項研究雖未發現加入貝伐珠單抗可以使晚期胃癌總體上有生存獲益，但顯示出明顯的地區差異。美國入組患者從貝伐珠單抗獲得的生存益處最大（6、8個月 vs、 11、5個月），其次為歐洲入組患者（8、6個月 vs、 11、1個月），在亞洲入組患者中則幾乎未觀察到這種益處（12、1個月 vs、 13、9個月）。這項研究提示，不同地區的患者具有不同的腫瘤特徵，無論對化療還是貝伐珠單抗聯合化療的療效都有所區別。2011年ASCO發表的一項薈萃分析進一步提示貝伐單抗聯合化療治療晚期胃癌受原發灶部位和病理分型影響，胃食管連接部癌生存獲益更多而瀰漫型胃癌療效差，中位生存時間分別為20和12個月（P=0、02）。
　　另一項國內完成的EXTRA研究顯示，應用西妥昔單抗聯合卡培他濱+順鉑一線治療晚期胃癌，有效率達到53、2％，中位生存時間為11、5個月。雖然也有不錯的療效，但由於缺乏有效的生物標誌作為入組篩選指標，使得這項研究在臨床獲益方面遠不如ToGA研究那樣明顯。
　　通過對EXTRA研究進一步分析後發現，患者發生皮疹嚴重程度與臨床療效密切相關，重度皮疹患者有效率高達76、5％。EGFR表達與皮疹顯著相關，隨著EGFR表達的增加，皮疹的發生率及嚴重程度都在增加。它表明的確有部分患者可以從EGFR靶向治療中獲益，臨床迫切需要依據一定的生物學標誌在施行治療前把這部分患者篩選出來，而目前正在進行的Ⅲ期EXPAND研究將會繼續對西妥昔單抗治療胃癌的有效性和相關生物標誌進行探討。
　　4、胃癌個體化醫療實踐依然任重道遠
　　在惡性腫瘤治療中，療效預測一直是一個困難的問題，大量治療無效的患者不但要經受抗腫瘤治療不良反應帶來的痛苦，還要揹負沉重的經濟負擔。如能利用特異性標誌對療效進行準確的預測，對於提高治療有效率，減少患者在經濟及時間上的浪費，避免不必要的毒副作用具有重要的現實意義。然而，目前胃癌化療的個體化研究仍迷霧重重，亟待取得更多突破。
　　通過分析回顧胃癌的一些重要臨床研究不難發現，不同國家、地區之間，緣於各種原因，按各自的習慣應用不同的治療方案，對胃癌的臨床研究也圍繞著各自的方案展開，明顯增加了獲取合理循證醫學證據的難度。例如歐洲習慣於應用ECF方案，所以著名的MAGIC、REAL系列研究都是圍繞這一方案或其改良方案展開；美國則習慣於應用DCF方案，雖然V325研究顯示該方案生存獲益有限且有明顯的毒副作用，但NCCN指南還是推薦其作為晚期胃癌一線標準治療方案（Ⅰ類共識）；而日本的《胃癌處理規約》則對含S-1方案推崇備至。
　　作為日本的原研藥品，S-1成為日本國內胃癌的核心用藥，各種有關胃癌的研究都圍繞S-1展開，目前已經推廣到胃癌治療的最前線――在輔助治療中應用，然而，FLAGS研究並沒有證實S-1療效優於氟尿嘧啶。雖然，我國與日本胃癌的生物學行為在很多方面相似，治療的選擇有共通之處，但還是需要有更多、更好的證據來支持、驗證S-1的合理應用[。
　　基於REAL-2研究的結果，晚期胃癌應用EOX方案取代ECF方案是合理的。也正是緣於這項研究，目前有很多研究已經或正在對奧沙利鉑和順鉑以及口服和靜脈使用氟尿嘧啶類藥物的安全性和有效性進行比較研究[27,28]。但應該注意的是，奧沙利鉑和順鉑是同類藥物，並不是同一種藥物，其抗瘤譜有差異，沒有交叉耐藥，臨床應用中並沒有可以隨意互相替換應用的問題[29]；同樣卡培他濱、S-1代替5-FU也要基於循證醫學證據實施，否則會明顯加重患者經濟負擔。
　　就目前已獲得的證據而言，在胃癌靶向治療個體化方面已經有了一些選擇。如對HER2陽性的胃癌，曲妥珠單抗聯合化療是一個好的選擇，而貝伐珠單抗對亞洲人胃癌療效不甚理想，在沒有新的證據前，選擇使用要十分慎重。
　　5、結語
　　我國是胃癌發病大國，但能夠反映國人胃癌特徵的高水平臨床研究還不多，遠不能滿足胃癌臨床實踐的需要。我國多參照歐美和日本的臨床研究來制定、實施治療方案。然而，由於胃癌有著很強的異質性，不同地區胃癌發病情況、致病因素、疾病特徵和臨床療效等方面差別巨大，僅僅應用國外的臨床研究指導我們自己的臨床實踐是不合適的。日本《胃癌處理規約》就明確提出，對於日本胃癌的處理，要基於本國的臨床研究證據實施，這很值得我們借鑑。