肺癌的個體化治療

　　肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，目前發病率仍呈快速上升趨勢。2002 年全世界的肺癌新病例大約為135 萬,死亡118 萬,居惡性腫瘤第1 位。根據我國居民死因調查的結果,肺癌死亡率從20 世紀70年代中期至90 年代初期的20 年增加近1.5 倍,是增長最快的惡性腫瘤，其中2000年到2005年的新發病例數男性由161839到332286例，女性由119648例到165622例；死亡率男性由35/10萬到42.5/10萬；女性由12.5/10萬到16/10萬。我國每年肺癌死亡人數為60萬。據流行病學專家估計由於菸民增多和大氣汙染的影響，到2025年，我國每年將新增100萬肺癌患者。肺癌不但嚴重威脅人類健康，而且導致家庭的破裂與貧困。也給國家和人民帶來巨大的財政負擔。隨著科學技術的進步和臨床醫學的發展，特別是醫學分子生物學，基因檢測診斷技術的快速發展，肺癌的發病機理也取得了一定突破。肺癌的治療已經從“同病同治”或“異病同治”進入“異病異治”的個體化治療新時代。即治療模式正在從“One size fits all”的粗放型治療向”Personalization of Cancer Care”的個體化治療轉變。
　　一、臨床實踐為肺癌的個體化治療提出新要求
　　目前，肺癌的治療仍然以外科手術為主的綜合治療，但手術療效已進入平臺期，5年總生存率：ⅠA期70-90％，ⅠB期50-70％，Ⅱ期50％，Ⅲ期15％。根據一項基於我國8個臨床中心16000例患者的資料：手術切除率79.7-97.8％，併發症發生率1.7-15.7％，手術死亡率0.8-3.1％，5年總生存率27.2-42.4％。單純的外科手術治療無法有效進一步提高生存率，因此以外科為主的綜合治療成為主要治療模式。
　　在術後輔助化療方面，我國腫瘤內科醫生和胸外科醫生也過分強調了輔助化療在Ⅰ期肺癌中的地位。在對國內的部分專家的調查中，有70％--75％的相關醫生認為1B期非小細胞肺癌術後需要輔助化療，這其中甚至包括了相當一部分的肺癌專業委員會的委員們。實際上，根據ASCO和CCO聯合制定的NSCLC治療指南，1B期NSCLC輔助化療僅能使不到5％的患者有生存獲益，因此，對1B期NSCLC並不推薦術後輔助化療。實際上過度治療不僅無益而且非常有害。既浪費了資源費用，又損害了身體。
　　尤其需要注意的是，在局部晚期非小細胞肺癌的治療上，還有以單化療作這唯一策略的。但從科學性和倫理學上講，將有潛在治癒的患者採用完全不能治癒的姑息化療進行治療，顯然是不正確的。
　　在臨床實踐中，還有部分醫生在疾病得到控制的情況下仍頻繁更換方案，“生命不息，化療不止”。這種不規範治療的實質就是過渡治療。肺癌患者治療不充分影響患者生存期，但過度治療帶來的對身體的危害也相當嚴重，甚至危及生命，違反了腫瘤治療的目的，同時也造成社會資源的極大浪費，並使家庭陷入貧困，結果“人財兩空”
　　分子靶向治療的引入是晚期肺癌治療的一場革命。但是，小分子靶向藥物在我國也出現了濫用的問題，具體表現在不加選擇地應用於早期輔助治療、晚期一線治療和化療的同時應用等。
　　二、腫瘤生物標記物及EGFR等基因突變狀態的檢測為個體化治療提供了科學依據
　　肺癌是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中80％為非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC） 。由於缺乏早期診斷手段，初診時約75％的患者失去了第一次手術機會。臨床研究發現通過治療僅有25％左右的患者可以獲得長期生存，影響NSCLC患者治療效果及生存的主要原因是腫瘤的抗藥性。近年研究表明細胞信號傳導中相關因子的表達異常、腫瘤細胞DNA修復的異常及其他相關基因的表達異常與肺癌耐藥的產生存在密切關係。
　　含順鉑方案是NSCLC化療的主要方案，核苷酸錯配修復交叉互補基因1（Excision repair crosscomplementation group 1,ERCC1）是核苷酸切除修復中高度保守的切除性核酶，並且是能有效修復烷化劑誘導的DNA加和物的必要條件。ERCC1目前已被用於預測患者是否對順鉑敏感。ERCC1陰性的患者可以從含順鉑的化療中明顯獲益。研究報道，錯配修復蛋白2（MSH2）用於修復鉑類藥物損傷的DNA，因此MSH2可能和ERCC1一起作為NSCLC輔助化療是否長期受益的預測指標。
　　信號傳導中有關因子介導的耐藥包括P13-K/AKt、NF-kapaB,蛋白激酶C等。蛋白激酶C（protein kinase C ,PKC）屬於絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，它調控生長因子反應及細胞的增殖和凋亡，參與腫瘤的發生、發展和對抗腫瘤藥物的反應。Sonnemann等使用第二代反義核苷酸降低PKC＆的mRNA和蛋白水平，並聯合使用長春新鹼或紫杉醇，結果發現，PKC＆水平的下調一方面可明顯增強凋亡因子caspase-3的活力，促進細胞凋亡；另一方面增加了長春新鹼誘導的線粒體膜蛋白的消耗，增強了A549細胞對細胞毒藥物的敏感性，因此，PKC＆可能是一個重要的治療靶點。
　　表皮生長因子受體（epidermal growth receptor，EGFR）是一種細胞膜表面的糖蛋白受體，當EGFR與配體結合活化後，經過一系列途徑將信號傳入細胞內，刺激細胞的生長增殖。對EGFR在肺癌中分佈和表達情況的研究證實：EGFR在正常肺組織中的表達很低；在NSCLC尤其是鱗癌中存在EGFR的過度表達。由於EGFR的高表達可以促進腫瘤細胞增殖、腫瘤血管生成、粘附、侵襲轉移和拮抗腫瘤細胞的凋亡，而且EGFR酪氨酸激酶是信號傳導的必要條件，因而EGFR成為腫瘤治療的重要靶點。
　　隨著分子生物學研究技術的提高及研究的深入，難治型NSCLC患者中耐藥分子指標的檢測不僅可以更深入的明確臨床肺癌患者的耐藥機制，而且可為肺癌患者的臨床個體化用藥，耐藥的逆轉研究及分子靶向治療等提供重要參考依據。
　　三、肺癌個體化治療方案的實施
　　肺癌個體化方案的實施要充分考慮到患者的年齡、性別、吸菸史、功能狀態（Performance status,PS評分）、病理類型、腫瘤的分級分期、分子生物標記物的檢測等。具體的個體化治療包括如下幾個方面：個體化的外科治療、個體化的化放療、個體化的分子靶向治療、及個體化的綜合治療方案設計和輔助治療。
　　1、個體化的外科治療：外科手術是腫瘤治療的最基本也是最重要的方法。徹底清除腫瘤是最理想也是效果最好的方式，包括不伴有淋巴結轉移的I、II期患者。大多數患者就診時已是III期或IV期，給腫瘤的徹底清除帶來一定困難，這就要求外科專家設計最好的方式實施手術，必要時擴大手術以達到根治的目的。當肺癌侵犯到上腔靜脈引起上腔靜脈綜合症（SVCS）時可施行上腔靜脈切除、人造血管重建術；最大限度地切除肺癌和最大限度地保留肺功能，是肺癌外科治療必須遵循的原則。當腫瘤侵犯到肺動脈干時，為了避免全肺切除可能給患者造成的肺功能不全，可施行肺動脈及支氣管雙袖狀切除術；當腫瘤侵犯到心臟或大血管時，可藉助體外循環技術，在體外循環下行腫瘤切除心臟和大血管重建術；對於高齡老年患者也可施行病灶局部切除。胸腔鏡外科的發展非常迅速，具有創傷小、恢復快、住院時間短等優勢。我們常規開展胸腔鏡下肺癌切除術，取得良好效果。
　　2、個體化的化放療：局部晚期NSCLC約佔就診肺癌的50％，近年來多中心臨床隨即試驗研究和薈萃分析證實化放綜合治療優於單純化療，也優於單純放療，有些與手術效果相類似。同時研究表明，同步化放療優於序貫化放療，但同步化放療適應於身體狀態良好患者，有內科嚴重疾病的患者不適宜同步化放療，以免加重全身疾病。化療方案包括GP、ＴＰ、ＤＰ等，培美曲塞加鉑類對於腺癌患者有良好效果，是可選擇的新方案。化療方案的選擇也要參考肺癌生物標記蛋白的檢測來優化化療方案，或用來判斷化療效果和預後。生物標記蛋白指導下的個體化化療是發展方向。
　　3、個體化的分子靶向藥物治療：自２００２年全球首個靶向藥物易瑞沙問世以來，靶向藥物登上了治療肺癌的歷史舞臺，隨著人們對細胞傳導途徑基因組學的深入研究，越來越多的靶向藥物開始進入臨床，從小分子到單克隆抗體，從信號通路阻滯劑到抗血管藥物等，目前研究和臨床應用較多的是ＥＧＦＲ抑制劑，其代表性藥物包括ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制劑和抗ＥＧＦＲ的單克隆抗體。ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制劑的代表性藥物為吉非替尼和厄羅替尼。抗ＥＧＦＲ單抗的代表藥物為西妥昔單抗。在ＮＳＣＬＣ的術後輔助治療中，含鉑方案化療的細胞毒作用作為抗腫瘤治療的第一靶點，可殺傷微小術後殘存腫瘤細胞，而抗血管生成藥物作為第二靶點可減少腫瘤新生血管的形成，從而減少和推遲腫瘤的復發和轉移，改善肺癌患者長期生存。
　　總之，肺癌的治療必須根據患者實際情況，腫瘤分期，病理分型，生物蛋白標記物的檢測結果，來制定切實、可行、有效的個體化治療方案，才能避免無效治療，降低成本，提高療效，延長生命。肺癌的個體化治療任重道遠，前途光明。