一、自身免疫反應:多數學者認為本病屬於自身免疫性疾病。因為本病併發自身免疫病(如自身免疫性溶血性貧血)者較多, 腎上腺皮質激素能使病情緩解,在部分患者的血清中可查到抗結腸上皮細胞抗體,所以認為本病的發生可能與自身免疫反應有關。另外,某些患者感染腸道菌後,可與結腸上皮細胞抗原起免疫反應,損傷結腸粘膜,並且患者的淋巴細胞對胎兒結腸上皮細胞有細胞毒作用,提示懷疑結腸炎的發生還可能與細胞免疫異常有關。
二、感染:本病的病理變化和臨床表現與一些結腸感染性疾病(如細菌性痢疾)相似,因而有些人認為感染是本病的病因。在細菌、真菌和病毒等多種因素中,目前的研究表明病毒的可能性較大。
三、遺傳:本病的血緣家庭發病率較高,據歐美文獻統計,潰瘍性結腸炎病人的直系血緣親屬中,約15-30%的人發病。此外雙胞胎的研究表明,單合子比雙合子更容易發病,提示本病的發生可能與遺傳因素有關。
四、神經精神因素:有人認為精神因素在發病中起一定作用,患者多有某些性格特徵,對於生活中重大事件的心理承受能力和適應性差,屬心身疾病一類,心身疾病強調心理因素在疾病的發生或病程中起重要作用,有人將7種疾病列為心身疾病,即:哮喘,類風溼性關節炎,潰瘍性結腸炎、原發性高血壓,神經性皮炎、甲狀腺功能亢進和十二指腸潰瘍。目前可能有更多疾病被列為心身疾病。