自身免疫與自身免疫性甲狀腺疾病

　　摘要 自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease, AITD）包括Graves病（GD）、慢性淋巴性甲狀腺炎和特發性甲狀腺功能減退。AITD常常合併其它自身免疫性疾病。HLA-Ⅱ、CTLA-4基因在GD和特發性甲狀腺功能低下的發病中起著重要作用，TSH-R基因和IL-1ra基因為GD的易感基因。AITD通常在環境因素如勞累、感染、精神創傷、應激或攝碘增多等因素作用下發病，其免疫學特徵表現為甲狀腺有淋巴細胞浸潤，血清TRAb、TPOAb和TGAb異常增高。AITD是遺傳因素和環境因素相互作用的結果。
　　甲狀腺疾病與自身免疫密切相關，AITD包括Graves病（GD）、慢性淋巴性甲狀腺炎和特發性甲狀腺功能減退。AITD常常合併其它自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、系統性血管炎、惡性貧血、重症肌無力、白癜風、斑禿等等。
　　自身免疫是機體免疫系統對自身成分發生免疫應答的現象。機體對外來抗原免疫應答的結局通常是清除抗原，而對自身成分發生免疫應答時，自身的細胞或組織不易被免疫系統的效應細胞完全清除而是不斷地受到攻擊，結果使機體進入疾病狀態，稱自身免疫病。已經有80種以上與自身免疫有關的疾病，從威脅生命的系統性紅斑狼瘡到一些發病率相對較高的自身免疫性甲狀腺疾病。目前，對於自身免疫的研究主要在於自身免疫病的發病機制。下面綜述了AITD與自身免疫方面可能的機制。
　　1 AITD的基本病因
　　遺傳因素  HLA-Ⅱ、CTLA-4基因在GD和特發性甲狀腺功能低下的發病中起著重要作用，TSH-R基因和IL-1ra基因也是GD的易感基因 。
　　內源性因素  女性更容易患AITD，這可能與雌激素對對免疫系統的作用有關係。但是孕婦在懷孕期間GD發病率降低，又可能與懷孕期間免疫系統處於抑制狀態有關。
　　外源性因素  GD多由於一些外部因素如勞累、感染、精神創傷、應激或攝碘增多等誘因而發病。感染可通過改變靶器官的自身抗原或交叉反應而導致甲狀腺發生免疫應答。而當前由於碘攝入增多，GD發病率增高，碘攝入增加與甲狀腺淋巴細胞浸潤增加有關，並且也增加了甲狀腺炎的發生。
　　2 自身免疫性甲狀腺疾病的免疫學因素
　　參加AITD的免疫學因素有體液免疫、細胞免疫、免疫複合物、細胞因子和Fas介導的細胞凋亡等等。
　　甲狀腺的自身抗原  甲狀腺的自身抗原有：甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）和促甲狀腺激素受體（thyroid-stimulating-hormone receptor，TSH-R）。AITD患者體內存在大量針對Tg、TPO和TSH-R的抗體，說明體液免疫在發病中起著作用，而且這些抗體在AITD診斷中發揮著非常重要作用。
　　T細胞  傳統的理論認為由於抑制性T細胞的活性下降，導致B淋巴細胞與正常抗原相互作用而產生自身抗體。而新近的研究認為致敏的T細胞為自身抗體的產生提供了輔助性細胞因子。
　　細胞因子  發現患AITD的甲狀腺細胞中存在IL-1α、IL-1β、IL-10、IFN-γ、IL-6、IL-8和TNF-α。IL-1β抑制TSH刺激的甲狀腺功能，IL-1α/β能抑制Tg、TPO的基因表達。TNF-α在體外抑制甲狀腺濾泡細胞功能，它不僅抑制Tg和cAMP的釋放，而且也抑制碘的吸收。IFN-γ能誘導甲狀腺細胞表達HLA-Ⅰ類分子和HLA-Ⅱ類分子。IFN-γ也抑制甲狀腺Tg、TPO和TSH受體表達，並且導致Tg、TPO的產生和碘的吸收減少。IFN-γ一方面能增強甲狀腺的抗原性，另一方面又能抑制分化細胞的功能。與IFN-γ相反，TNF-α不能誘導甲狀腺細胞表達HLA-Ⅱ類分子，但能抑制IFN-γ的誘導作用。
　　自身抗體與免疫複合物  大多數AITD患者血清存在抗甲狀腺抗體。自身免疫性疾病效應抗體有如下特點：具有器官特異性；結合與特異性的細胞表面抗原；具有轉移自身免疫疾病的能力。通過被動轉移將GD患者的TSH-R抗體（TSH-receptor angibody, TRAb）轉移到正常人體內或者孕婦的胎兒體內，可能誘導甲狀腺功能亢進。未曾治療的GD患者，95％的人能檢出TRAb，並能引起甲狀腺功能亢進。在其它AITD中，甲狀腺自身抗體主要作為一種發病機制，可能參與甲狀腺組織的破壞。AITD有三種類型的抗體：1、甲狀腺自身抗體，甲狀腺的細胞成分刺激免疫系統，產生相應的抗體，這些抗體大多數具有器官特異性和種屬特異性，這些抗原包括甲狀腺腺體成分、甲狀腺濾泡細胞和甲狀腺激素。2 、甲狀腺刺激抗體，包括甲狀腺刺激抗體（TSAB）和促甲狀腺激素結合抑制免疫球蛋白（TBII）。3、 甲狀腺抑制抗體（TSBAb）。免疫複合物（IC）可與甲狀腺細胞膜結合，並調節TSH受體的作用，也具有改變TSH受體的作用，它可直接通過與抗體結合、補體途徑或有多核白細胞引起。抗甲狀腺抗體中的TGAb屬於IgG，甲狀腺球蛋白與抗體複合物可在甲狀腺中沉澱，激活K細胞，破壞甲狀腺。抗甲狀腺微粒抗體(TMAb)現在稱為抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）,是因為其抗原為胞漿中的甲狀腺過氧化物酶。在慢性淋巴細胞甲狀腺炎患者血清中，TGAb和TPOAb滴度高，但以TPOAb水平更高。TGAb在Graves病中不如慢性淋巴細胞甲狀腺炎多見。TPOAb存在於70％以上的Graves病患者，高滴度的TPOAb可用於幫助診斷慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，對於Graves病有一定參考價值。而高滴度的TGAb提示慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。
　　Fas與Fasl  凋亡是組織細胞程控性壞死的過程，除了在維持正常組織生理穩定方面發揮著作用，而且在疾病的發生與發展過程中發揮著重要作用。凋亡在自身免疫應答中也扮演著重要的角色。凋亡通過Fas和Fasl的結合而啟動細胞壞死。目前有研究發現甲狀腺細胞有Fasl表達。在慢性淋巴細胞甲狀腺炎中，腺體的凋亡增加，大量淋巴細胞浸潤，破壞甲狀腺濾泡細胞，最終臨床出現甲狀腺功能減退
　　3 Graves病  GD屬於常見病，患病率為0.5％-1％，男女比為1：5-10。HLA-Ⅱ類抗原與Graves病發病密切相關，環境因素如勞累、生活節奏快、應激、精神創傷等等常常誘發GD。應激可使血液中腎上腺皮質激素增加，改變T細胞功能，使免疫應答增強，從而使GD的表現加重，這些是誘發因素。通常認為自身免疫是引起GD的直接原因。GD的發病機理如下：1遺傳因素，與HLA異常表達有關，如HLA-DR3。2抑制性T淋巴細胞的功能下降或缺陷，這種T淋巴細胞可能是Th1與Th2細胞因子極化的失衡。特異性的Th細胞在有單核細胞及特異性抗原存在的情況下，產生高水平的IFN-γ。IFN-γ可誘導甲狀腺細胞表面表達HLA-DR抗原。3環境因素，應激、感染、創傷、生活節奏快、藥物等等會使體內免疫系統功能受到抑制，這時正常的甲狀腺細胞變為抗原。4 95％的GD患者血清中TRAb增高，TRAb與甲狀腺濾泡細胞膜的TSH受體結合，刺激甲狀腺增生，合成和分泌更多的甲狀腺激素，導致甲亢，TRAb在診斷Graves病和判斷Graves病預後有很高的價值。
　　4 淋巴細胞性甲狀腺炎  淋巴細胞性甲狀腺炎又叫橋本甲狀腺炎，是一種典型的自身免疫病。由於細胞免疫的異常，一些細胞因子如IFN-γ、IL-6的參與，產生相應的抗體，通過自身抗體對細胞的溶解，CLT的直接殺傷以及ADCC，破壞甲狀腺，最終導致甲狀腺功能低下。慢性淋巴細胞性甲狀腺炎和Graves病有著相似的發病機理，在慢性淋巴細胞甲狀腺炎患者血清中，80-90％的TGAb滴度升高，而90％以上的患者血清TPOAb升高。參考TGAb和TPOAb水平診斷慢性淋巴細胞甲狀腺炎具有很高的價值。