1、病例資料
[例1]男，55歲。因腹痛，皮膚、鞏膜黃染15 d於2011-02-23入我院。患者入院15 d前無明顯誘因出現上腹部脹痛，小便顏色深，濃茶樣，無發熱、寒戰，無腹脹、腹瀉。自服“健胃消食片”後腹痛用脹略有好轉，遂到當地醫院就診，腹部超聲診斷：肝內外膽管擴張、胰腺佔位病變。CT診斷：胰腺瀰漫性腫大，胰頭區佔位病變。為進一步診治，入我院。既往史：無糖尿病、高血壓、冠心病史。無嗜煙嗜酒。入院查體：體溫36.4 0C，脈搏 75次/分，呼吸18次/分，血壓118/75 mmHg。皮膚、鞏膜輕度黃染。心、肺無明顯陽性體徵。腹平坦，未見胃腸型、蠕動波；肝脾肋下未及，全腹無明顯壓痛，Murphy徵陰性，未觸及包塊，移動性濁音陰性。實驗室檢查結果：白細胞、粒細胞百分比正常；谷丙轉氨酶377 U / L，總膽紅素50.8 mmol / L，直接膽紅素23.1 mmol / L，g-谷氨酰轉肽酶 405 U / L，鹼性磷酸酶 258 U / L；血、尿澱粉酶正常；肝炎病毒血清標誌物均（-），糖原抗原CA 19-9 63.0 U /L （正常值 0 ~ 39.0 g/L），其它腫瘤標誌物均無異常。CT檢查示：膽囊增大，肝內外膽管增寬，低位膽道梗阻，梗阻水平位於膽總管下段；胰頭及體尾部明顯增大，胰腺呈臘腸樣改變，胰體後緣和胰尾前緣包鞘樣改變。CT診斷：自身免疫性胰腺炎（AIP），不除外壺腹部佔位病變，建議血清免疫學或穿刺活檢進一步檢查。核磁共振膽道水成像（MRCP）檢查示：低位膽道梗阻，梗阻位於膽總管下端；胰腺增粗。MRCP診斷：結合CT考慮為AIP，不除外壺腹周圍癌。血清免疫學檢測：免疫球蛋白IgG19.2 g/L（正常值 6.0 ~ 16.0 g/L），IgA、IgM正常。鑑於病人黃疸、IgG升高、胰腺瀰漫性腫脹，臨床擬診為AIP。遂於住院1周後開始激素治療：醋酸潑尼松片，30mg，1/日口服，同時給予護肝治療。激素治療4 d後臨床症狀明顯緩解，複查總膽紅素19.4 mmol / L、直接膽紅素8.4 mmol / L，IgG16.0 g/L，均降至正常水平。2周後複查CT示：膽囊明顯縮小、肝內外膽管增寬減輕，胰腺仍增粗，胰體後緣和胰尾前緣包鞘樣改變與2周前CT相仿。結合患者臨床症狀和體徵、實驗室和影像學檢查結果及激素治療後病人臨床症狀得到明顯改善，確診為AIP。口服激素2周後，醋酸潑尼松片減為20mg，1/日。1月後複查CT可見肝內外膽管增寬較前明顯減輕，胰腺腫大有所消退。繼續口服激素，每週遞減5mg，至5mg/d後維持治療。6個月後複查CT見肝內外膽管無明顯擴張，胰腺體積基本正常後停藥。隨訪近2年，患者一般情況良好，無復發。
[例2]女，49歲。因上腹部脹悶1月，加重伴上腹痛1周於2012-03-19入我院。患者1月前感上腹部脹悶不適，進食後加重，1周前無明顯誘因出現左上腹部疼痛，向左腰背部、左肩部放射。在當地醫院診治，口服止痛藥物，腹部CT診斷：胰腺飽滿、腫脹，考慮佔位性病變；肝內可見低密度病灶，不除外肝轉移癌可能性。為進一步診治，入我院。既往史：無糖尿病、高血壓、冠心病史。不嗜煙嗜酒，無暴飲暴食。入院查體：體溫36.7 0C，脈搏 78次/分，呼吸17次/分，血壓129/82 mmHg。皮膚、鞏膜無黃染。心、肺無明顯陽性體徵，左上腹部輕度壓痛，無反跳痛及肌緊張，未觸及包塊。實驗室檢查結果：白細胞、粒細胞百分比正常；谷丙轉氨酶377 U / L，總膽紅素15.7 mmol / L，直接膽紅素7.5 mmol / L，g-谷氨酰轉肽酶 187 U / L，鹼性磷酸酶 94 U / L；總膽固醇、甘油三脂正常；血、尿澱粉酶正常；肝炎病毒血清標誌物均（-），腫瘤標誌物均（-）；自身抗體15項檢測均無異常。B超示：肝內外膽管無擴張，肝右葉可見直徑0.9cm無回聲。胰頭大小正常，胰體2.9cm，增寬，胰尾2.2cm，體尾部回聲不均均，未見明確腫物圖像，主胰管不擴張。B超診斷：1、胰腺體尾部回聲欠均勻；2、肝囊腫。CT平掃示：肝右葉見直徑8mm小圓形低密度影，胰腺增粗，頸部為著；增強掃描示肝右葉低密度影未見強化；胰胰均勻強化。CT診斷：1、肝右葉囊腫；2、胰腺增粗，不除外不典型胰腺炎。行血清免疫學檢測：免疫球蛋白IgG17.0 g/L，IgA、IgM正常。鑑於患者左上腹疼痛，影像學檢查示胰頸部腫大，無明確的低密度病灶，無胰腺癌的證據且血清IgG升高，臨床擬診為AIP。在徵得患者本人和家屬同意後，試用激素治療：醋酸潑尼松片，20mg，1/日口服。激素治療3 d後，患者一般情況明顯改善，腹痛症狀明顯緩解。治療1周後複查血清IgG12.6 g/L。2周後複查CT示胰腺頸部增粗較先前有所減少。結合患者激素治療後臨床症狀好轉，血清IgG降至正常及影像學胰腺局部腫大消退，臨床診斷為AIP。口服激素2周後，醋酸潑尼松片每週遞減5mg，至5mg/d後維持治療3個月。3個月後CT複查胰腺大小、形態基本正常後停藥。隨訪1年，患者一般情況良好，無復發。
2、討論
2.1、發病原因 自身免疫性胰腺炎（AIP）是由自身免疫炎症介導，以胰腺瀰漫性或局部腫大和胰管不規則狹窄為特徵的一種特殊類型的慢性胰腺炎。 Sarles等在1961年首次描述了此病，Yoshida等1995年正式提出了AIP的概念。2001年AIP已被作為慢性胰腺炎的一種獨立分型。該病臨床少見，發病率約佔慢性胰腺炎的4％~6％，臨床易誤診。AIP的病因目前尚不完全清楚，本組2例均無膽石症、飲（酗）酒、高脂血症、暴欽暴食、藥物等致胰腺炎的常見病因。文獻報道，AIP可能與下列因素有關：（1）免疫因素。免疫介導的發病機制一直以來是AIP研究的重點，大量文獻已證實，AIP病人大多有高球蛋白血癥及血清IgG4水平升高，可檢測出諸如抗核抗體、人類II型碳酸酐酶抗體（ACA-II）及抗澱粉酶a-2A抗體等自身抗體的陽性表達，胰管基底膜上可見補體C3及IgG的沉積[5]。同時，在AIP患者外周血及胰腺組織中CD4+ T細胞及CD8+ T細胞的比例升高而CD45RA+調節性T細胞顯著減少，說明細胞及體液免疫機制均參與了AIP的發生及發展。（2）遺傳因素。免疫系統疾病往往可能有基因突變因素參與疾病發生，AIP可與其他自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡、炎症性腸病）伴隨發生，因此推測該病的發病亦有遺傳因素的參與。（3）感染因素。幽門螺旋桿菌感染後能通過被ACA-II識別而誘發自身免疫反應、細胞凋亡，促發AIP並加速慢性胰腺炎的胰腺損害。
2.2、AIP的分型和命名 根據組織學和臨床表現的不同，AIP有2種不同的類型，國際胰腺學會已就其組織病理學診斷標準達成一致。其中一種類型為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎（LPSP）或自身免疫性胰腺炎不伴粒細胞上皮損害（GEL），具有如下4個胰腺組織病理學特徵：（1）稠密的漿細胞和淋巴細胞浸潤，特別是在胰管周圍。（2）特殊的席紋樣纖維化（peculiar storiform fibrosis）。（3）伴淋巴細胞和漿細胞的小靜脈炎，常引起受累靜脈閉塞。（4）大量的免疫球蛋白G4（IgG4）陽性漿細胞（> 10/HPF）。臨床上，此型似為IgG4相關係統性疾病的胰腺病變的表現，IgG4相關係統性疾病的特徵是血清IgG4水平升高和諸如硬化性膽管炎、硬化性涎腺炎、腹膜後纖維化等伴大量IgG4陽性漿細胞浸潤的胰腺外病變。另外一種類型為自發性導管中心性胰腺炎（IDCP）或自身免疫性胰腺炎伴粒細胞上皮損害（GEL），在美國和歐洲多發。LPSP與IDCP具有某些相同的組織病理學特徵，如胰管周圍淋巴漿細胞浸潤和度紋樣纖維化，但IDCP不同於LPSP的一個特徵是粒細胞上皮損害：胰腺腺泡和中、細胰管腔內和上皮內中性粒細胞浸潤，引起胰管腔破壞和閉塞。IDCP沒有或很少有IgG4陽性漿細胞浸潤（< 10 / HPF），組織學證實的II型AIP患者臨床資料顯示其不是一種系統性疾病，更象是一種胰腺獨特性病變，不伴血清IgG4升高和其他臟器受累。但文獻報道的IDCP約30％患者伴炎症性腸病如潰瘍性結腸炎。目前國際胰腺學會將LPSP歸於I型AIP，IDCP歸於II型AIP。
2.3臨床特點 複習文獻，AIP有如下臨床特點：（1）起病隱匿，I型AIP病人以男性為主，通常發病年齡大於50歲；II型AIP病人無明顯性別差異，發病年齡約40歲。（2）臨床症狀以進行性或間歇性黃疸伴或不伴腹痛為主，腹痛多為上腹不適或輕度疼痛，少有急性胰腺炎樣重度腹痛發作。本組例1症狀為腹痛和輕度黃疸，例2主要表現為左上腹痛，均無急性胰腺炎樣較重的腹痛症狀。王科偉等報道1例並檢索文獻收集了2001年1月至2010年12月國內報道的AIP107例，共分析了108例AIP的臨床症狀，其中74％（80/108）的患者有梗阻性黃疸，46％（50/108）的患者有上腹部不適或疼痛，約1％（1/108）的患者無症狀。此外， AIP患者還有體重下降，可伴有乏力、噁心、嘔吐、腹脹等表現。（3）可伴有其它免疫系統疾病。文獻報道20％~50％的AIP伴有其他自身免疫性疾病，如可合併Sj?gren綜合徵（口眼乾燥關節炎綜合徵）、原發性硬化性膽管炎（PSC）、硬化性涎腺炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡及糖尿病（以II型為主），肺間質纖維化，自身免疫性甲狀腺病，腹膜後纖維化等。少數AIP病人可同時伴隨兩種自身免疫性疾病。（3）實驗室檢查：g-球蛋白、IgG尤其是IgG4水平升高；膽紅素升高，肝酶異常；血清澱粉酶正常或升高，AIP病人中約半數有血澱粉酶升高，但高於正常值3倍者少見；血脂肪酶多正常或輕度升高；血糖升高；血清多種自身抗體陽性表達；部分病例可有CA19-9輕度升高。（4）影像學檢查示胰腺瀰漫性或侷限性腫大，侷限性AIP通常累及胰頭部，胰腺鈣化、胰管結石及假性囊腫罕見。本組例1為瀰漫型，例2為侷限型。B超多呈低迴聲的腫大胰腺並伴有粗糙斑點狀回聲。CT是診斷AIP最常用的影像檢查方法，AIP有如下CT特徵：1、 瀰漫性AIP的CT檢查常見胰腺呈臘腸樣腫大。 病變胰腺組織密度均勻，在CT平掃、動脈期、靜脈期和延遲期AIP病變的密度都比較均勻，這與胰腺癌表現為不均勻密度不同。2、AIP病變胰腺延遲強化，增強CT掃描時，早期為相對低密度，而延遲期密度逐漸升高，呈漸進式強化，這與正常胰腺的強化特點不同。AIP的增強CT延遲強化的特點是由其病變特點引起的：增生的纖維組織壓迫胰腺內微血管，使血管管腔變窄，血流速度變慢，造影劑緩慢進入病變組織，緩慢流出。3、胰腺周圍見膠囊樣環（capsulelike rim）。這可能是包含胰周脂肪組織的纖維化改變所致。磁共振胰膽管造影（MRCP）/逆行胰膽管造影像（ERCP）示主胰管瀰漫性或節段性狹窄，有時可見膽管狹窄，多累及胰腺段。（5）組織病理學上I型AIP主要表現為LPSP；I型AIP主要表現為IDCP。（6）激素治療有效。
2.4、診斷及鑑別診斷 AIP最初的診斷標準為日本胰腺學會在2002年制定的JPS標準。此後有修正的日本標準和韓國的Kim標準，以及美國的HISORT標準（組織學、影像學、血清學、其他器官受累情況、對激素治療的反應）。2008年日本與韓國學者共同推出了AIP的亞洲診斷標準：（1）影像學改變：胰腺瀰漫性或侷限性增大，有時伴有包塊和（或）低密度邊緣；胰管瀰漫性或侷限性狹窄，常伴有膽管狹窄。（2）血清學檢查：血清IgG或IgG4升高，其他自身抗體陽性。（3）組織學檢查：胰腺病變部位淋巴細胞侵潤伴纖維化。（4）可選擇標準：對激素治療有效。影像學徵象為必備條件，血清學和組織學可僅具備其中之一。2011年國際胰腺疾病協會發表了AIP的國際診斷標準，該標準按P（胰腺實質影像）、D（胰腺導管影像）、S（血清學）、OOI（other organ involvement，胰外器官受累）、H（胰腺組織學）、R（激素治療反應）將I型AIP分為1級和2級；按P、D、OOI、H將II型AIP均分為1級和2級。因II型AIP缺乏血清學標誌物，II型AIP國際診斷標準強調了組織學病理檢查的重要性。
臨床上AIP需與胰腺癌。AIP臨床表現多為逐漸加重的黃疸或腹部不適、腹痛，與胰腺癌的臨床表現相似；影像學表現為胰腺瀰漫性腫大或侷限性腫大，尤其以胰頭腫大時與胰腺癌在外形上極其相似；部分病人CA19-9升高。故臨床上AIP極易誤診為胰頭癌。國內AIP的誤診率高，有作者報道該病在肝膽外科誤診率高達96％，另有文獻報道該病因誤診而行外科手術者高達91％。對於二者的鑑別，要重視臨床症狀（包括胰腺外器官病變），仔細分析影像學特徵特別是胰腺的CT檢查結果，胰腺（頭）癌胰腺多無瀰漫性腫大，CT平掃為低密度影，增強掃描強化低於正常胰腺組織，多有主胰管突然截斷，腫瘤遠端胰管明顯擴張，腹腔幹動脈、門靜脈和腸繫膜上靜脈受侵常見。前述的AIP的CT特徵以及AIP受累胰腺部位增強CT靜脈期CT值明顯高於胰腺癌，受累胰腺遠端胰管不擴張或略擴張，胰周血管受侵少見等，可為胰腺（頭）癌和AIP的鑑別診斷提供重要信息。此外，還應注意血清學球蛋白、IgG或IgG4水平、自身抗體和腫瘤標記物的檢測。研究顯示血清IgG>1777mg/L診斷AIP的敏感度和特異度分別為57.1％和93.7％，IgG4水平>1410mg/L時，敏感度和特異度分別為73.3％和95.1％。IgG4水平>2800mg/L時，敏感度和特異度分別為53％和99％。文獻報道血清IgG4和CA19-9聯合檢測可用於AIP與胰腺癌的的鑑別診斷。本組2例外院影像學檢查均診斷為胰腺佔位性病變。我院CT檢查示例1胰腺瀰漫性腫大，呈臘腸樣改變，例2胰頸部局部腫大，增強掃描呈均勻強化，這些不符合胰腺癌的影像學特徵。檢測IgG升高後考慮到了AIP的可能性，最終通過激素治療有效後確診。分析外院誤診2例病人為胰腺佔位的原因，主要與AIP（尤其是局部型AIP）在外形上類似於胰腺佔位病變有關，在影像學上易誤診。通過這2例AIP患者的診治，我們體會AIP的診斷主要通過綜合分析影像學表現、實驗室檢查及激素治療的效果作出。正確診斷AIP的關鍵是要了解其臨床特點，熟悉AIP的臨床症狀、體徵及影像學特別是CT特徵，在不典型的胰腺佔位病變的診治過程中警惕AIP的可能性。
AIP還需與普通慢性胰腺炎相鑑別，以免錯過激素治療的機會。普通慢性胰腺炎病人大多有酗酒史或膽源性疾病。影像學檢查常見胰腺實質萎縮，主胰管不規則擴張，常伴有胰管內結石、粘蛋白栓，胰腺實質鈣化和胰周假性囊腫形成。
2.5、治療方法 糖皮質激素治療AIP的臨床效果良好，可緩解臨床症狀，改善實驗室和胰腺影像檢查結果，還能使胰腺和胰腺外受累器官情況好轉。有關激素應用的劑量、時間各家報道不一，通常起始劑量為30~40mg/d，治療2~4周後，每1~2周遞減5mg，總療程一般為半年。也有初始用40mg / d共1周，以後每週減5mg，至5mg / d 維持，直至病情完全緩解。Kamisawa等通過長期隨訪發現AIP的病情改善程度與激素起始劑量並無明顯關係，因而更推薦30mg/d的起始劑量。還有學者採用激素衝擊療法（甲強龍500mg/d，每週3 d，為期2周），發現病人恢復速度更快。AIP激素治療的時間，多主張長療程，一般需等胰腺影像學形態恢復正常後停藥。激素治療AIP後複發率為6％~26％。對於AIP復發病人可再用大量激素治療，約6％的病人需要小劑量（2.5~5.0 mg/d）維持治療，也有小部分病人不經激素治療能自行緩解。另有個案報道熊去氧膽酸對AIP也有治療作用，但仍有待進一步研究隨訪。本組例1應用醋酸潑尼松片，30mg，1/日口服，治療4天后黃疸消退，IgG降至正常水平；治療2周後肝內外膽管擴張減輕，說明胰腺組織炎症減輕；治療 1月後胰腺腫大有所消退。例2因臨床症狀相對輕，也不是胰腺瀰漫性腫大，故激素劑量較例1小，激素治療3 天后，患者症狀明顯緩解；1周後血清IgG恢復正常；2周後胰腺頸部增粗較先前有所減少。例1激素治療時間半年，例2治療時間3月，均是在CT檢查示胰腺大小基本恢復正常後停藥。2例病人停用激素隨防期間均無復發。通過本組2例AIP的治療，我們認為AIP激素治療可採取個體化劑量，治療過程中應嚴密觀察患者症狀緩解情況，嚴格定期複查血生化和血清免疫學指標及胰腺影像學檢查，血清IgG和胰腺影像學形態基本恢復正常後停藥，要避免過早停藥或激素維持劑量不足導致疾病復發。本組例1未行減黃，激素治療後黃疸很快消退，說明如AIP診斷明確，可不行減黃術。應用激素治療時，對合並糖尿病病人則應將血糖控制在正常範圍。臨床症狀持續而激素治療無效或懷疑惡性腫瘤時，必須行外科手術治療。
